MIT著名实验室发现新冠的潜在致癌风险

最近有篇风传的影印本新冠论文手稿，出自MIT著名的实验室，文章的第一作者为中国人。他们通过系列的实验认为新冠病毒的RNA能够逆转录成DNA, 然后借助机体的整合机制插入到人体的基因组中。他们不仅仅做了培养细胞，也测了病人的原始细胞，证明逆转录和整合确实都发生了。

文章横跨MIT和哈佛，出自Rudolf Jaenisch和Richard Young的实验室，为领域里的household names。Jaenisch是在美国成就人生的德国裔教授，已经78岁，整个外源基因插入和改变动物基因组的领域都是他开创的，也就是说什么转基因老鼠都可追溯到他早年的工作。所以他们的结果应该可靠，他们说的话我们是会听的，至于怎么解读他们的结果，则会有不同的观点。

在我谈他们的工作之前，可以先读我以前博文中的这段以了解些背景：

“我们知道DNA整合过程涉及到一套精细的酶反应，这里整合酶是整合所必须的，而整合酶来源于病毒而不是机体。整合不仅限于HIV等逆转录病毒，乙肝或HPV等DNA病毒，它们都有可能将自己的DNA整合到机体的基因组中，导致相应的癌症。辉瑞的疫苗仅是一段mRNA，没有病毒，自然就没有整合酶，所以不能整合到人体的基因组中，这个与逆转录病毒很不一样。况且逆转录是通过RNA而不是mRNA, 所以这个整合就更无从说起了。这几乎可以排除，即使感染了逆转录病毒的病人接种mRNA疫苗的整合可能。这些分析使我们看到，mRNA疫苗与使用病毒载体的疫苗很不一样，虽然实验证明腺病毒载体也不能整合到人体”

MIT的实验是想回答这个困扰新冠领域的问题：为什么有些从新冠感染恢复了的病人还可能是核酸阳性？他们认为是新冠病毒的核酸插入到了病人的基因组中。我们知道RNA是不能整合的，必须逆转录成DNA才能整入人体基因组。而帮助新冠RNA逆转录有两个可能的途经：机体内在的逆转座子Line-1所编码的逆转录酶，Line-1就是一种跳跃基因，另一种可能就是病人如果合并了像HIV这样的逆转录病毒感染。该文观察到转座子Line-1能够在新冠病毒的刺激下增加3-4倍的活性，这个很可能是通过新冠所诱导的细胞因子的炎性风暴完成的。在密苏里大学工作过的诺贝尔奖得主Barbara McClintock，发现的跳跃基因就是这是这种Transposable genetical materials。

Line-1是内源性的拥有逆转录功能的转座子（retro-transposon), 它就是相当于基因组里的逆转录病毒片段，能够产生逆转录酶或整合酶，帮助新冠RNA逆转录成DNA, 然后整合到人体的基因组里。平常的情况下，Line-1的活性是很低的，但是在新冠感染所带来的细胞因子风暴时，可以将Line-1活性增强几倍。MIT文章可以解释一个现象，那就是完全好了的病人，没有病毒了，为什么PCR仍然是阳性。整合后致癌的可能性是大家最为担心的，也可怕，但是MIT文章通篇没有谈这点，他们也认为整合进去的只有新冠病毒的N基因片段，虽然有持续刺激免疫系统的潜在益处或担心，这些基因片段没有产生活病毒的可能。N基因编码核衣壳蛋白，我的分子遗传学家朋友认为：N基因 “是核衣壳（nucleocapsid）蛋白基因，位于基因组的3‘端，RT-PCR通常运用来自N基因的引物和探针，其检测的敏感性最高，因为其mRNA的丰度在感染的人细胞中最高”。

我仍然只看到RNA而不是mRNA可以被Line-1或HIV逆转录酶合成DNA, 所以辉瑞mRNA疫苗应该还行。但是阿肯森强调没有免费的午餐，这么亿万人接种，肯定会有副作用的。

至于mRNA能否被逆转录成DNA, 我没有看到文献，我问在哈佛得分子生物学博士的华大教授，他也不知道。mRNA的5‘端有个帽子，后面还有多聚的A尾巴，再加上用于疫苗的mRNA的核苷酸是被甲基化修佈过的，这些都会使逆转录酶或转座子产生的酶在识别mRNA时产生困难。所以总体来说辉瑞和Moderna疫苗应该是安全的。我们在讨论宾大两教授聪明地改变mRNA的抗原性的实验时，都认为他们俩应该获得诺贝尔医学奖，如果新冠被mRNA疫苗控制的话。

MIT文章也仅限于说这逆转录和整合的结果可能会让PCR测试难以解释，以及可能是病毒复制的一种方式。完全避免谈致癌性，更是不敢涉及疫苗的安全性。Line-1也沒有什么特异性，所以如果新冠病毒能致癌，那么很多冠状病毒也应该可以，现在包括流感病毒在内的冠状RNA病毒都没有看到明显的致癌性。

这个文章很快就会在顶尖杂志发表，会引起科学界和媒体关注。他们恐怕现在就会开始采集注射了mRNA疫苗人员的样本，他们拥有成熟的技术，看那mRNA片段是否整合了，也有HIV阳性病人注射疫苗的，测他们更有意义。正常人注射mRNA疫苗后，Line-1的活性有限，我都不知道怎么逆转录。

整合当然拥有危险，但是人体内很多病毒基因片段，人胎盘的滋养trophoblast的融合SCT就与逆转录病毒相关，可读下面。引自我旧博文：“我做过一篇Immunity共同一作的论文，就是关于生殖免疫的。我们将补体调节蛋白踢除后，免疫系统开始攻击胎盘，血供断，胚胎死。但愿我还能说点胚胎发育，希望不出错。受精卵分裂产生的trophoblast 形成胎盘的syncytiotrophoblast (SCT) ，能够侵入子宫内膜形成胎儿血供，并且构建胚胎与母体血液循环的直接交流系统。有一个不可想像的发现，SCT为融合的巨大细胞，它们的产生还可能跟逆转录病毒的感染相关。SCT也表达syncytin-1和分泌激素，支持胚胎与母体的良性互动。这些激素特别是孕酮（Progesterone）能够稳定子宫内膜，避免子宫内膜的同期性脱落，像女性月经那样。这里有个类比，新冠的S蛋白也涉及膜融合，那是通过细胞膜上的ACE2受体完成的。自身免疫性抗磷脂综合症（antiphospholipid syndrome, aPS)和系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE)，都是因为免疫系统攻击了trophoblast细胞，从而导致的流产。”