e*o
2 楼
最近看到的药物筛选的时候，大多都从小分子化合物库来筛选的。似乎越来越少的人用
多肽了。不知道各有什么优缺点呢？
多肽了。不知道各有什么优缺点呢？
s*y
3 楼
多肽作为药品，deliver 太麻烦
【在 e***o 的大作中提到】
: 最近看到的药物筛选的时候，大多都从小分子化合物库来筛选的。似乎越来越少的人用
: 多肽了。不知道各有什么优缺点呢？
【在 e***o 的大作中提到】
: 最近看到的药物筛选的时候，大多都从小分子化合物库来筛选的。似乎越来越少的人用
: 多肽了。不知道各有什么优缺点呢？
s*9
4 楼
多肽药物是不是越来越受重视了？其优势显著，可以通过修饰和注射克服内在缺点。
e*o
5 楼
sunnyday 所说的deliver，是运输还是体内注射什么的。运输和保存的话，冻干粉还行
吧。
synbio79 为什么说越来越受重视了？修饰是能解决一些半衰期的问题，但是不知道能
达到什么程度。多肽药看起来应该很straightforward的。加上以后结构和计算机模拟
技术成熟后，直接可以做药物设计了。但上次和一个药厂的聊过他们还是偏向小分子一
些。
吧。
synbio79 为什么说越来越受重视了？修饰是能解决一些半衰期的问题，但是不知道能
达到什么程度。多肽药看起来应该很straightforward的。加上以后结构和计算机模拟
技术成熟后，直接可以做药物设计了。但上次和一个药厂的聊过他们还是偏向小分子一
些。
u*d
6 楼
mark
【在 e***o 的大作中提到】
: 最近看到的药物筛选的时候，大多都从小分子化合物库来筛选的。似乎越来越少的人用
: 多肽了。不知道各有什么优缺点呢？
【在 e***o 的大作中提到】
: 最近看到的药物筛选的时候，大多都从小分子化合物库来筛选的。似乎越来越少的人用
: 多肽了。不知道各有什么优缺点呢？
a*n
7 楼
实际情况是多肽类药物越来越不受重视
大分子药物现在有点前途的就是抗体
【在 s******9 的大作中提到】
: 多肽药物是不是越来越受重视了？其优势显著，可以通过修饰和注射克服内在缺点。
大分子药物现在有点前途的就是抗体
【在 s******9 的大作中提到】
: 多肽药物是不是越来越受重视了？其优势显著，可以通过修饰和注射克服内在缺点。
d*i
8 楼
天哪，就这种水平居然还来讨论做药物什么的，难怪几十亿投下去，几十年也没搞出个啥
【在 e***o 的大作中提到】
: sunnyday 所说的deliver，是运输还是体内注射什么的。运输和保存的话，冻干粉还行
: 吧。
: synbio79 为什么说越来越受重视了？修饰是能解决一些半衰期的问题，但是不知道能
: 达到什么程度。多肽药看起来应该很straightforward的。加上以后结构和计算机模拟
: 技术成熟后，直接可以做药物设计了。但上次和一个药厂的聊过他们还是偏向小分子一
: 些。
【在 e***o 的大作中提到】
: sunnyday 所说的deliver，是运输还是体内注射什么的。运输和保存的话，冻干粉还行
: 吧。
: synbio79 为什么说越来越受重视了？修饰是能解决一些半衰期的问题，但是不知道能
: 达到什么程度。多肽药看起来应该很straightforward的。加上以后结构和计算机模拟
: 技术成熟后，直接可以做药物设计了。但上次和一个药厂的聊过他们还是偏向小分子一
: 些。
e*o
9 楼
正是因为外行所以才来求教。所以不怕被笑话，只怕牛人不肯赐教。
只是这个几十亿搞不出东西，就不应该怪我了。那些大药厂的CTO和顾问scientist也应
该有至少和你一样牛的人吧（我前老板为例，捣鼓了20年也有一个FDA和欧盟批准的新
药，也是大药厂的顾问）。
你就别卖关子了，给咱们科普一下吧。看上去不止我一个人感兴趣。
个啥
【在 d**********i 的大作中提到】
: 天哪，就这种水平居然还来讨论做药物什么的，难怪几十亿投下去，几十年也没搞出个啥
只是这个几十亿搞不出东西，就不应该怪我了。那些大药厂的CTO和顾问scientist也应
该有至少和你一样牛的人吧（我前老板为例，捣鼓了20年也有一个FDA和欧盟批准的新
药，也是大药厂的顾问）。
你就别卖关子了，给咱们科普一下吧。看上去不止我一个人感兴趣。
个啥
【在 d**********i 的大作中提到】
: 天哪，就这种水平居然还来讨论做药物什么的，难怪几十亿投下去，几十年也没搞出个啥
d*u
10 楼
他说的deliver指的是药物达到实际病灶部位并且发挥作用的效率吧
【在 e***o 的大作中提到】
: sunnyday 所说的deliver，是运输还是体内注射什么的。运输和保存的话，冻干粉还行
: 吧。
: synbio79 为什么说越来越受重视了？修饰是能解决一些半衰期的问题，但是不知道能
: 达到什么程度。多肽药看起来应该很straightforward的。加上以后结构和计算机模拟
: 技术成熟后，直接可以做药物设计了。但上次和一个药厂的聊过他们还是偏向小分子一
: 些。
【在 e***o 的大作中提到】
: sunnyday 所说的deliver，是运输还是体内注射什么的。运输和保存的话，冻干粉还行
: 吧。
: synbio79 为什么说越来越受重视了？修饰是能解决一些半衰期的问题，但是不知道能
: 达到什么程度。多肽药看起来应该很straightforward的。加上以后结构和计算机模拟
: 技术成熟后，直接可以做药物设计了。但上次和一个药厂的聊过他们还是偏向小分子一
: 些。
u*d
11 楼
^!
【在 e***o 的大作中提到】
: 正是因为外行所以才来求教。所以不怕被笑话，只怕牛人不肯赐教。
: 只是这个几十亿搞不出东西，就不应该怪我了。那些大药厂的CTO和顾问scientist也应
: 该有至少和你一样牛的人吧（我前老板为例，捣鼓了20年也有一个FDA和欧盟批准的新
: 药，也是大药厂的顾问）。
: 你就别卖关子了，给咱们科普一下吧。看上去不止我一个人感兴趣。
:
: 个啥
【在 e***o 的大作中提到】
: 正是因为外行所以才来求教。所以不怕被笑话，只怕牛人不肯赐教。
: 只是这个几十亿搞不出东西，就不应该怪我了。那些大药厂的CTO和顾问scientist也应
: 该有至少和你一样牛的人吧（我前老板为例，捣鼓了20年也有一个FDA和欧盟批准的新
: 药，也是大药厂的顾问）。
: 你就别卖关子了，给咱们科普一下吧。看上去不止我一个人感兴趣。
:
: 个啥
o*u
12 楼
量产价格也是个问题。
小分子药物一吨几十美元到几百美元。多肽类量产一吨要上十万美元。折合下来药费每
人一年经常要上万。
【在 e***o 的大作中提到】
: sunnyday 所说的deliver，是运输还是体内注射什么的。运输和保存的话，冻干粉还行
: 吧。
: synbio79 为什么说越来越受重视了？修饰是能解决一些半衰期的问题，但是不知道能
: 达到什么程度。多肽药看起来应该很straightforward的。加上以后结构和计算机模拟
: 技术成熟后，直接可以做药物设计了。但上次和一个药厂的聊过他们还是偏向小分子一
: 些。
小分子药物一吨几十美元到几百美元。多肽类量产一吨要上十万美元。折合下来药费每
人一年经常要上万。
【在 e***o 的大作中提到】
: sunnyday 所说的deliver，是运输还是体内注射什么的。运输和保存的话，冻干粉还行
: 吧。
: synbio79 为什么说越来越受重视了？修饰是能解决一些半衰期的问题，但是不知道能
: 达到什么程度。多肽药看起来应该很straightforward的。加上以后结构和计算机模拟
: 技术成熟后，直接可以做药物设计了。但上次和一个药厂的聊过他们还是偏向小分子一
: 些。
s*y
13 楼
刚才有人已经说了，我这里说的deliver是指药品到达病灶的问题。
尤其是大部分肽类分子不容易过膜，所以大部分应用都集中在对细胞外的受体的作用上
。对于细胞内部的东西，尤其是线粒体（一个非常重要的靶点），几乎无能为力。而很
多小分子过膜相对容易得多。
另外就是在血清里的外来肽，一是容易被酶切（这个通过对肽的修饰有时候可以改善）
，二是有可能触发免疫反应（这个需要做很好的测试来筛选），反正难处很多。
当然，肽类药物也有很多好处，一个就是容易设计，二就是容易做成库。所以还是有人
在做的。
【在 e***o 的大作中提到】
: sunnyday 所说的deliver，是运输还是体内注射什么的。运输和保存的话，冻干粉还行
: 吧。
: synbio79 为什么说越来越受重视了？修饰是能解决一些半衰期的问题，但是不知道能
: 达到什么程度。多肽药看起来应该很straightforward的。加上以后结构和计算机模拟
: 技术成熟后，直接可以做药物设计了。但上次和一个药厂的聊过他们还是偏向小分子一
: 些。
尤其是大部分肽类分子不容易过膜，所以大部分应用都集中在对细胞外的受体的作用上
。对于细胞内部的东西，尤其是线粒体（一个非常重要的靶点），几乎无能为力。而很
多小分子过膜相对容易得多。
另外就是在血清里的外来肽，一是容易被酶切（这个通过对肽的修饰有时候可以改善）
，二是有可能触发免疫反应（这个需要做很好的测试来筛选），反正难处很多。
当然，肽类药物也有很多好处，一个就是容易设计，二就是容易做成库。所以还是有人
在做的。
【在 e***o 的大作中提到】
: sunnyday 所说的deliver，是运输还是体内注射什么的。运输和保存的话，冻干粉还行
: 吧。
: synbio79 为什么说越来越受重视了？修饰是能解决一些半衰期的问题，但是不知道能
: 达到什么程度。多肽药看起来应该很straightforward的。加上以后结构和计算机模拟
: 技术成熟后，直接可以做药物设计了。但上次和一个药厂的聊过他们还是偏向小分子一
: 些。
A*y
14 楼
Na, nucleotides synthesized in solution phase could be very cheap, too. The
cost of the drug is never an issue. There are recombinant protein
therapies that cost more than 300k a year and medicare/medicaid pays for
them.
The delivery just too difficult. Nature over billions of years evolution
only given virus as only effective way to deliver nucleotides. I think we
are still not at the point of out-smart nature. Also, the idea of magic
bullet is fading, you need a magic shotgun that can hit multiple key
oncogentic targets at once without killing the patients.
【在 o****u 的大作中提到】
: 量产价格也是个问题。
: 小分子药物一吨几十美元到几百美元。多肽类量产一吨要上十万美元。折合下来药费每
: 人一年经常要上万。
cost of the drug is never an issue. There are recombinant protein
therapies that cost more than 300k a year and medicare/medicaid pays for
them.
The delivery just too difficult. Nature over billions of years evolution
only given virus as only effective way to deliver nucleotides. I think we
are still not at the point of out-smart nature. Also, the idea of magic
bullet is fading, you need a magic shotgun that can hit multiple key
oncogentic targets at once without killing the patients.
【在 o****u 的大作中提到】
: 量产价格也是个问题。
: 小分子药物一吨几十美元到几百美元。多肽类量产一吨要上十万美元。折合下来药费每
: 人一年经常要上万。
o*u
15 楼
solution phase只能做非常短的多肽。而且多肽也不是nucleotides!!
20到50之间的主流多肽要远贵于小分子，也比蛋白药物贵，因为蛋白药物可以用发酵生
产。而多肽目前基本只能用固相合成或者fragment condensation.
现在多肽药物的大规模合成成本不说是最重要的问题，至少也是应用受限的重要原因之
一。
确实现在有医保报销的，年用药成本在300K一年以上的孤儿药。但是你去查一下那几个
药的历史就知道是怎么回事了。再有那么几个天价药被批准是可能的。但是现在没有任
何一个地区的医保体系能够承受大规模的多肽药物进入市场的。
The
【在 A******y 的大作中提到】
: Na, nucleotides synthesized in solution phase could be very cheap, too. The
: cost of the drug is never an issue. There are recombinant protein
: therapies that cost more than 300k a year and medicare/medicaid pays for
: them.
: The delivery just too difficult. Nature over billions of years evolution
: only given virus as only effective way to deliver nucleotides. I think we
: are still not at the point of out-smart nature. Also, the idea of magic
: bullet is fading, you need a magic shotgun that can hit multiple key
: oncogentic targets at once without killing the patients.
20到50之间的主流多肽要远贵于小分子，也比蛋白药物贵，因为蛋白药物可以用发酵生
产。而多肽目前基本只能用固相合成或者fragment condensation.
现在多肽药物的大规模合成成本不说是最重要的问题，至少也是应用受限的重要原因之
一。
确实现在有医保报销的，年用药成本在300K一年以上的孤儿药。但是你去查一下那几个
药的历史就知道是怎么回事了。再有那么几个天价药被批准是可能的。但是现在没有任
何一个地区的医保体系能够承受大规模的多肽药物进入市场的。
The
【在 A******y 的大作中提到】
: Na, nucleotides synthesized in solution phase could be very cheap, too. The
: cost of the drug is never an issue. There are recombinant protein
: therapies that cost more than 300k a year and medicare/medicaid pays for
: them.
: The delivery just too difficult. Nature over billions of years evolution
: only given virus as only effective way to deliver nucleotides. I think we
: are still not at the point of out-smart nature. Also, the idea of magic
: bullet is fading, you need a magic shotgun that can hit multiple key
: oncogentic targets at once without killing the patients.
s*9
16 楼
"20到50之间的主流多肽要远贵于小分子，也比蛋白药物贵，因为蛋白药物可以用发酵
生产"
Any comment on engineering biological production platforms for longer
peptides? Some strategies such as fusing peptides to a protein carrier,
expressing them into inclusion body...
【在 o****u 的大作中提到】
: solution phase只能做非常短的多肽。而且多肽也不是nucleotides!!
: 20到50之间的主流多肽要远贵于小分子，也比蛋白药物贵，因为蛋白药物可以用发酵生
: 产。而多肽目前基本只能用固相合成或者fragment condensation.
: 现在多肽药物的大规模合成成本不说是最重要的问题，至少也是应用受限的重要原因之
: 一。
: 确实现在有医保报销的，年用药成本在300K一年以上的孤儿药。但是你去查一下那几个
: 药的历史就知道是怎么回事了。再有那么几个天价药被批准是可能的。但是现在没有任
: 何一个地区的医保体系能够承受大规模的多肽药物进入市场的。
:
: The
生产"
Any comment on engineering biological production platforms for longer
peptides? Some strategies such as fusing peptides to a protein carrier,
expressing them into inclusion body...
【在 o****u 的大作中提到】
: solution phase只能做非常短的多肽。而且多肽也不是nucleotides!!
: 20到50之间的主流多肽要远贵于小分子，也比蛋白药物贵，因为蛋白药物可以用发酵生
: 产。而多肽目前基本只能用固相合成或者fragment condensation.
: 现在多肽药物的大规模合成成本不说是最重要的问题，至少也是应用受限的重要原因之
: 一。
: 确实现在有医保报销的，年用药成本在300K一年以上的孤儿药。但是你去查一下那几个
: 药的历史就知道是怎么回事了。再有那么几个天价药被批准是可能的。但是现在没有任
: 何一个地区的医保体系能够承受大规模的多肽药物进入市场的。
:
: The
s*9
17 楼
The delivery could be improved by peptide engineering, for example cell-
penetrating peptides http://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2008/OB/b719950c.
【在 s******y 的大作中提到】
: 刚才有人已经说了，我这里说的deliver是指药品到达病灶的问题。
: 尤其是大部分肽类分子不容易过膜，所以大部分应用都集中在对细胞外的受体的作用上
: 。对于细胞内部的东西，尤其是线粒体（一个非常重要的靶点），几乎无能为力。而很
: 多小分子过膜相对容易得多。
: 另外就是在血清里的外来肽，一是容易被酶切（这个通过对肽的修饰有时候可以改善）
: ，二是有可能触发免疫反应（这个需要做很好的测试来筛选），反正难处很多。
: 当然，肽类药物也有很多好处，一个就是容易设计，二就是容易做成库。所以还是有人
: 在做的。
penetrating peptides http://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2008/OB/b719950c.
【在 s******y 的大作中提到】
: 刚才有人已经说了，我这里说的deliver是指药品到达病灶的问题。
: 尤其是大部分肽类分子不容易过膜，所以大部分应用都集中在对细胞外的受体的作用上
: 。对于细胞内部的东西，尤其是线粒体（一个非常重要的靶点），几乎无能为力。而很
: 多小分子过膜相对容易得多。
: 另外就是在血清里的外来肽，一是容易被酶切（这个通过对肽的修饰有时候可以改善）
: ，二是有可能触发免疫反应（这个需要做很好的测试来筛选），反正难处很多。
: 当然，肽类药物也有很多好处，一个就是容易设计，二就是容易做成库。所以还是有人
: 在做的。
s*y
18 楼
是有这个方面的研究，但是从普遍来说，还是不太好使，尤其如果要穿透多重膜
的时候。
而且修改了之后，也常常会影响肽的构型和功能
【在 s******9 的大作中提到】
: The delivery could be improved by peptide engineering, for example cell-
: penetrating peptides http://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2008/OB/b719950c.
的时候。
而且修改了之后，也常常会影响肽的构型和功能
【在 s******9 的大作中提到】
: The delivery could be improved by peptide engineering, for example cell-
: penetrating peptides http://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2008/OB/b719950c.
e*o
19 楼
不能进细胞靶点就少了很多。但作用于膜蛋白的话是不是非特异结合的机会更少，side
effect 就小了？现在有很多的要都是针对膜蛋白的。主要是G蛋白和一些离子通道和
几个receptor.
Penetrating pepetie 的效率不知道有多高？
多肽生产的成本相对筛选和临床试验而言还是算不得大头。多肽应该也能用酵母什么的
合成吧。记得见过类似的专利。
effect 就小了？现在有很多的要都是针对膜蛋白的。主要是G蛋白和一些离子通道和
几个receptor.
Penetrating pepetie 的效率不知道有多高？
多肽生产的成本相对筛选和临床试验而言还是算不得大头。多肽应该也能用酵母什么的
合成吧。记得见过类似的专利。
s*y
20 楼
多肽生产的时候主要是提纯比较成问题吧。用生物体系制造的肽，一个很大的
问题就是需要花很多步骤才能把其他生物蛋白完全除去。
side
【在 e***o 的大作中提到】
: 不能进细胞靶点就少了很多。但作用于膜蛋白的话是不是非特异结合的机会更少，side
: effect 就小了？现在有很多的要都是针对膜蛋白的。主要是G蛋白和一些离子通道和
: 几个receptor.
: Penetrating pepetie 的效率不知道有多高？
: 多肽生产的成本相对筛选和临床试验而言还是算不得大头。多肽应该也能用酵母什么的
: 合成吧。记得见过类似的专利。
问题就是需要花很多步骤才能把其他生物蛋白完全除去。
side
【在 e***o 的大作中提到】
: 不能进细胞靶点就少了很多。但作用于膜蛋白的话是不是非特异结合的机会更少，side
: effect 就小了？现在有很多的要都是针对膜蛋白的。主要是G蛋白和一些离子通道和
: 几个receptor.
: Penetrating pepetie 的效率不知道有多高？
: 多肽生产的成本相对筛选和临床试验而言还是算不得大头。多肽应该也能用酵母什么的
: 合成吧。记得见过类似的专利。
o*u
21 楼
是有很多生物系统制备多肽的专利，什么fushion蛋白，inclusion body的，但是能真
正应用的，少之又少。因为这些方法给下游提纯带来的成本提升远大于直接使用化学方
法。比较成功的特例之一就是胰岛素了。光是胰岛素的生物制备就能造就genetech这样
的生物巨头公司。国内现在比较火的几家生物公司的核心技术也是他们掌握的多肽制备
技术或者说工艺。
原料药的成本可能看起来远小于临床试验成本，但是这会极大的影响最终成药的价格，
并且制约药物是否能大规模应用。所以，现在商业性多肽药物的开发只能瞄准非常特殊
的目标。开玩笑的说，你要搞个多肽来治头痛脑热的，基本就等着破产吧。
另外，因为合成的复杂性，多肽的工业生产路线开发时间要远远长于小分子或者蛋白药
物，因此对专利期的占用也是巨大的成本。
【在 s******9 的大作中提到】
: "20到50之间的主流多肽要远贵于小分子，也比蛋白药物贵，因为蛋白药物可以用发酵
: 生产"
: Any comment on engineering biological production platforms for longer
: peptides? Some strategies such as fusing peptides to a protein carrier,
: expressing them into inclusion body...
正应用的，少之又少。因为这些方法给下游提纯带来的成本提升远大于直接使用化学方
法。比较成功的特例之一就是胰岛素了。光是胰岛素的生物制备就能造就genetech这样
的生物巨头公司。国内现在比较火的几家生物公司的核心技术也是他们掌握的多肽制备
技术或者说工艺。
原料药的成本可能看起来远小于临床试验成本，但是这会极大的影响最终成药的价格，
并且制约药物是否能大规模应用。所以，现在商业性多肽药物的开发只能瞄准非常特殊
的目标。开玩笑的说，你要搞个多肽来治头痛脑热的，基本就等着破产吧。
另外，因为合成的复杂性，多肽的工业生产路线开发时间要远远长于小分子或者蛋白药
物，因此对专利期的占用也是巨大的成本。
【在 s******9 的大作中提到】
: "20到50之间的主流多肽要远贵于小分子，也比蛋白药物贵，因为蛋白药物可以用发酵
: 生产"
: Any comment on engineering biological production platforms for longer
: peptides? Some strategies such as fusing peptides to a protein carrier,
: expressing them into inclusion body...
A*y
22 楼
Sorry, my technical Chinese is not as good. You mean polypeptide?
Polypeptide is cheap once you industrialize the synthesis. even for 20-50 a
.a. you can just use Schultz technique and get grams of them (I know a lab
do that all the time). I'm suppose to be a classically trained peptide
chemist, but I am doing small molecule right now, Btw, for less than 20
residues, solution phase polypeptide could be even cheaper if you know how
to do it. My academic grandfather have a 3 million dollar NIH SBIR phase II
grant doing that. Personally, I don't think the project is going to work,
but the reviewers think it will. And my collaborator during my post-doc era
has a R01-35 (yes, freaking 35 years), on a polypeptide project that I have
made grams of the peptide without costing an arm and a leg.
Why I'm not doing polypeptide? I will never get a grant from NIH unless I'm
very established, because they usually fail in animals.
【在 o****u 的大作中提到】
: solution phase只能做非常短的多肽。而且多肽也不是nucleotides!!
: 20到50之间的主流多肽要远贵于小分子，也比蛋白药物贵，因为蛋白药物可以用发酵生
: 产。而多肽目前基本只能用固相合成或者fragment condensation.
: 现在多肽药物的大规模合成成本不说是最重要的问题，至少也是应用受限的重要原因之
: 一。
: 确实现在有医保报销的，年用药成本在300K一年以上的孤儿药。但是你去查一下那几个
: 药的历史就知道是怎么回事了。再有那么几个天价药被批准是可能的。但是现在没有任
: 何一个地区的医保体系能够承受大规模的多肽药物进入市场的。
:
: The
Polypeptide is cheap once you industrialize the synthesis. even for 20-50 a
.a. you can just use Schultz technique and get grams of them (I know a lab
do that all the time). I'm suppose to be a classically trained peptide
chemist, but I am doing small molecule right now, Btw, for less than 20
residues, solution phase polypeptide could be even cheaper if you know how
to do it. My academic grandfather have a 3 million dollar NIH SBIR phase II
grant doing that. Personally, I don't think the project is going to work,
but the reviewers think it will. And my collaborator during my post-doc era
has a R01-35 (yes, freaking 35 years), on a polypeptide project that I have
made grams of the peptide without costing an arm and a leg.
Why I'm not doing polypeptide? I will never get a grant from NIH unless I'm
very established, because they usually fail in animals.
【在 o****u 的大作中提到】
: solution phase只能做非常短的多肽。而且多肽也不是nucleotides!!
: 20到50之间的主流多肽要远贵于小分子，也比蛋白药物贵，因为蛋白药物可以用发酵生
: 产。而多肽目前基本只能用固相合成或者fragment condensation.
: 现在多肽药物的大规模合成成本不说是最重要的问题，至少也是应用受限的重要原因之
: 一。
: 确实现在有医保报销的，年用药成本在300K一年以上的孤儿药。但是你去查一下那几个
: 药的历史就知道是怎么回事了。再有那么几个天价药被批准是可能的。但是现在没有任
: 何一个地区的医保体系能够承受大规模的多肽药物进入市场的。
:
: The
e*o
23 楼
首先感谢各位的inspring的见解。真心希望生物版能多一些这样的讨论。这些digest过
的总结和讨论，远比看几篇文章和综述更有营养。
关于多肽的delivery不知道可不可以通过gene therapy的办法来导入体内。其实这几年
gene therapy的进展还是蛮大的。安全性也更有保障。主要几年前的那个小孩的了癌症
还是什么的，谁都不敢轻易批了。个人感觉现阶段，比什么IPS的靠谱多了。
关于合成。肽越短应该越便宜。不知道各位大虾觉得什么样的长度比较合适？ 10， 20
还是30？
另外，激素类的多肽药物在市场上好像也还不少吧？好像大多是寡肽。
的总结和讨论，远比看几篇文章和综述更有营养。
关于多肽的delivery不知道可不可以通过gene therapy的办法来导入体内。其实这几年
gene therapy的进展还是蛮大的。安全性也更有保障。主要几年前的那个小孩的了癌症
还是什么的，谁都不敢轻易批了。个人感觉现阶段，比什么IPS的靠谱多了。
关于合成。肽越短应该越便宜。不知道各位大虾觉得什么样的长度比较合适？ 10， 20
还是30？
另外，激素类的多肽药物在市场上好像也还不少吧？好像大多是寡肽。
o*u
24 楼
我再说一下。多肽合成的难点不在实验室合成。现在用的基本方法都是６０年代发明的
了。这么几十年的优化，又有现成的商业合成仪，随便一个technician都能做个几克的
。试验室做的有点racemization,纯度低一点，问题也不大。
关键的难点在于工业放大。合成的级别的至少是数百公斤级的。量一上去，和实验室的
要求完全是两回事。小分子合成和大蛋白重组表达的process engineering一般来说都
不是大问题。但对多肽来说，未知性很大。如果硬是不计代价合成，是肯定能做出来的
。但是能不能在可接受的成本的生产，就是一个未知数了。
每年都有无数的多肽从什么蜥蜴，海草什么的生物中筛选出来，但是都没有办法合成的
，也就无所谓后期的临床实验了。
a
II
,
era
have
【在 A******y 的大作中提到】
: Sorry, my technical Chinese is not as good. You mean polypeptide?
: Polypeptide is cheap once you industrialize the synthesis. even for 20-50 a
: .a. you can just use Schultz technique and get grams of them (I know a lab
: do that all the time). I'm suppose to be a classically trained peptide
: chemist, but I am doing small molecule right now, Btw, for less than 20
: residues, solution phase polypeptide could be even cheaper if you know how
: to do it. My academic grandfather have a 3 million dollar NIH SBIR phase II
: grant doing that. Personally, I don't think the project is going to work,
: but the reviewers think it will. And my collaborator during my post-doc era
: has a R01-35 (yes, freaking 35 years), on a polypeptide project that I have
了。这么几十年的优化，又有现成的商业合成仪，随便一个technician都能做个几克的
。试验室做的有点racemization,纯度低一点，问题也不大。
关键的难点在于工业放大。合成的级别的至少是数百公斤级的。量一上去，和实验室的
要求完全是两回事。小分子合成和大蛋白重组表达的process engineering一般来说都
不是大问题。但对多肽来说，未知性很大。如果硬是不计代价合成，是肯定能做出来的
。但是能不能在可接受的成本的生产，就是一个未知数了。
每年都有无数的多肽从什么蜥蜴，海草什么的生物中筛选出来，但是都没有办法合成的
，也就无所谓后期的临床实验了。
a
II
,
era
have
【在 A******y 的大作中提到】
: Sorry, my technical Chinese is not as good. You mean polypeptide?
: Polypeptide is cheap once you industrialize the synthesis. even for 20-50 a
: .a. you can just use Schultz technique and get grams of them (I know a lab
: do that all the time). I'm suppose to be a classically trained peptide
: chemist, but I am doing small molecule right now, Btw, for less than 20
: residues, solution phase polypeptide could be even cheaper if you know how
: to do it. My academic grandfather have a 3 million dollar NIH SBIR phase II
: grant doing that. Personally, I don't think the project is going to work,
: but the reviewers think it will. And my collaborator during my post-doc era
: has a R01-35 (yes, freaking 35 years), on a polypeptide project that I have
s*9
25 楼
为什么不能象蛋白一样加affinity tag，然后再切掉？
【在 s******y 的大作中提到】
: 多肽生产的时候主要是提纯比较成问题吧。用生物体系制造的肽，一个很大的
: 问题就是需要花很多步骤才能把其他生物蛋白完全除去。
:
: side
【在 s******y 的大作中提到】
: 多肽生产的时候主要是提纯比较成问题吧。用生物体系制造的肽，一个很大的
: 问题就是需要花很多步骤才能把其他生物蛋白完全除去。
:
: side
s*9
26 楼
化学合成很难解决某些post-translational modifications，而天然活性肽有大量的修
饰（比如某些disulfide bonds和cyclizations）。所以合成他们最有效的途径还通过
engineering biosynthetic pathways。这是一个很好的synthetic biology的方向。
【在 o****u 的大作中提到】
: 我再说一下。多肽合成的难点不在实验室合成。现在用的基本方法都是６０年代发明的
: 了。这么几十年的优化，又有现成的商业合成仪，随便一个technician都能做个几克的
: 。试验室做的有点racemization,纯度低一点，问题也不大。
: 关键的难点在于工业放大。合成的级别的至少是数百公斤级的。量一上去，和实验室的
: 要求完全是两回事。小分子合成和大蛋白重组表达的process engineering一般来说都
: 不是大问题。但对多肽来说，未知性很大。如果硬是不计代价合成，是肯定能做出来的
: 。但是能不能在可接受的成本的生产，就是一个未知数了。
: 每年都有无数的多肽从什么蜥蜴，海草什么的生物中筛选出来，但是都没有办法合成的
: ，也就无所谓后期的临床实验了。
:
饰（比如某些disulfide bonds和cyclizations）。所以合成他们最有效的途径还通过
engineering biosynthetic pathways。这是一个很好的synthetic biology的方向。
【在 o****u 的大作中提到】
: 我再说一下。多肽合成的难点不在实验室合成。现在用的基本方法都是６０年代发明的
: 了。这么几十年的优化，又有现成的商业合成仪，随便一个technician都能做个几克的
: 。试验室做的有点racemization,纯度低一点，问题也不大。
: 关键的难点在于工业放大。合成的级别的至少是数百公斤级的。量一上去，和实验室的
: 要求完全是两回事。小分子合成和大蛋白重组表达的process engineering一般来说都
: 不是大问题。但对多肽来说，未知性很大。如果硬是不计代价合成，是肯定能做出来的
: 。但是能不能在可接受的成本的生产，就是一个未知数了。
: 每年都有无数的多肽从什么蜥蜴，海草什么的生物中筛选出来，但是都没有办法合成的
: ，也就无所谓后期的临床实验了。
:
s*y
27 楼
现在就是这么做的。
但是，即使如此，再加上各种size exclusion and ion exchange column,
也很难保证提纯到什么程度。
【在 s******9 的大作中提到】
: 为什么不能象蛋白一样加affinity tag，然后再切掉？
但是，即使如此，再加上各种size exclusion and ion exchange column,
也很难保证提纯到什么程度。
【在 s******9 的大作中提到】
: 为什么不能象蛋白一样加affinity tag，然后再切掉？
s*9
28 楼
size exclusion and ion exchange column很难做到baseline separation。为什么不
用reverse phase，在天然多肽分析中不是在大量使用？
【在 s******y 的大作中提到】
: 现在就是这么做的。
: 但是，即使如此，再加上各种size exclusion and ion exchange column,
: 也很难保证提纯到什么程度。
用reverse phase，在天然多肽分析中不是在大量使用？
【在 s******y 的大作中提到】
: 现在就是这么做的。
: 但是，即使如此，再加上各种size exclusion and ion exchange column,
: 也很难保证提纯到什么程度。
s*y
29 楼
肯定也会用reverse phase，不然根本就不能得到足够纯的产品。
【在 s******9 的大作中提到】
: size exclusion and ion exchange column很难做到baseline separation。为什么不
: 用reverse phase，在天然多肽分析中不是在大量使用？
【在 s******9 的大作中提到】
: size exclusion and ion exchange column很难做到baseline separation。为什么不
: 用reverse phase，在天然多肽分析中不是在大量使用？
o*u
30 楼
我个人认为synthetic biology对复杂多肽的合成不是一个特别好的方向。对特别的某
一多肽可能有点意义，但是很难具有普适性。每一种多肽都意味着至少数年以上的途径
优化。通常药物通过临床实验后，只有9个月到1年的时间来确定生产路线。而且要达到
工业生产的效率，难度是相当大的。至少要有克级每升的粗表达，才有继续研究的意义
。而多肽本身远比蛋白不稳定，所以有效表达量很难上去。实验室里面做点几毫克每升
的表达量，是无法商业化生产的。
生物合成多肽还有一个非常大的限制就是无法有效的加入右旋氨基酸。现在进入临床实
验阶段的多肽，已经有30%左右是含右旋氨基酸的了。根据预测，将来可能70%以上的多
肽类药物会有右旋氨基酸的存在。
在可以预见的未来，多肽的工业化生产应该还是以化学方法为主，生物方法为辅助。短
期内是看不到可以有什么革命性的方法能够解决多肽药物的超高价格问题的。
【在 s******9 的大作中提到】
: 化学合成很难解决某些post-translational modifications，而天然活性肽有大量的修
: 饰（比如某些disulfide bonds和cyclizations）。所以合成他们最有效的途径还通过
: engineering biosynthetic pathways。这是一个很好的synthetic biology的方向。
一多肽可能有点意义，但是很难具有普适性。每一种多肽都意味着至少数年以上的途径
优化。通常药物通过临床实验后，只有9个月到1年的时间来确定生产路线。而且要达到
工业生产的效率，难度是相当大的。至少要有克级每升的粗表达，才有继续研究的意义
。而多肽本身远比蛋白不稳定，所以有效表达量很难上去。实验室里面做点几毫克每升
的表达量，是无法商业化生产的。
生物合成多肽还有一个非常大的限制就是无法有效的加入右旋氨基酸。现在进入临床实
验阶段的多肽，已经有30%左右是含右旋氨基酸的了。根据预测，将来可能70%以上的多
肽类药物会有右旋氨基酸的存在。
在可以预见的未来，多肽的工业化生产应该还是以化学方法为主，生物方法为辅助。短
期内是看不到可以有什么革命性的方法能够解决多肽药物的超高价格问题的。
【在 s******9 的大作中提到】
: 化学合成很难解决某些post-translational modifications，而天然活性肽有大量的修
: 饰（比如某些disulfide bonds和cyclizations）。所以合成他们最有效的途径还通过
: engineering biosynthetic pathways。这是一个很好的synthetic biology的方向。
p*u
31 楼
多肽或者小蛋白不稳定容易失活半衰期短，而且有免疫原性和过敏的潜在危险。人类细
胞又不能大规模表达，其他生物的细胞或者细菌表达后有人体免疫，必须人源化，比如
一些人源化抗体一直在搞。
胞又不能大规模表达，其他生物的细胞或者细菌表达后有人体免疫，必须人源化，比如
一些人源化抗体一直在搞。
e*o
32 楼
那么可不可以通过病毒载体来delivery呢？这样又能进细胞，还避免了免疫反应。
另外，现在的多肽药物，很多都非常短。10个8个氨基酸的。这个用合成的办法大量生
产应该不是很难吧。不知道是不是应该把多肽库做得短一些？20个就可以了。
另外，现在的多肽药物，很多都非常短。10个8个氨基酸的。这个用合成的办法大量生
产应该不是很难吧。不知道是不是应该把多肽库做得短一些？20个就可以了。
u*d
33 楼
病毒携带的遗传物质能够自我扩增繁殖。而多肽是以量取胜的，用病毒直接携带，就算
做到了也带不了多少吧。
【在 e***o 的大作中提到】
: 那么可不可以通过病毒载体来delivery呢？这样又能进细胞，还避免了免疫反应。
: 另外，现在的多肽药物，很多都非常短。10个8个氨基酸的。这个用合成的办法大量生
: 产应该不是很难吧。不知道是不是应该把多肽库做得短一些？20个就可以了。
做到了也带不了多少吧。
【在 e***o 的大作中提到】
: 那么可不可以通过病毒载体来delivery呢？这样又能进细胞，还避免了免疫反应。
: 另外，现在的多肽药物，很多都非常短。10个8个氨基酸的。这个用合成的办法大量生
: 产应该不是很难吧。不知道是不是应该把多肽库做得短一些？20个就可以了。
s*y
34 楼
不是一个好主意。
病毒本身就是一个很麻烦的事情，
而且，如果用病毒的话，就很难控制给药和停药的时间。
虽然理论上可以用可诱导promoter来控制什么时候开始给药，但是实践操作
起来很麻烦。
比方说用小分子什么的可以试药，比方说先开一两个星期，看到疗效不好
就换一种，但是用病毒的话，一旦放进去了就永远的在体内了。你要换一种
药的话很麻烦。一是没有那么多的不同的可诱导promoter来给你用，二是
大部分可诱导promoter都是对代谢物产生反应的，所以放在人体里几乎不能
避免会出现一个程度的表达。
【在 e***o 的大作中提到】
: 那么可不可以通过病毒载体来delivery呢？这样又能进细胞，还避免了免疫反应。
: 另外，现在的多肽药物，很多都非常短。10个8个氨基酸的。这个用合成的办法大量生
: 产应该不是很难吧。不知道是不是应该把多肽库做得短一些？20个就可以了。
病毒本身就是一个很麻烦的事情，
而且，如果用病毒的话，就很难控制给药和停药的时间。
虽然理论上可以用可诱导promoter来控制什么时候开始给药，但是实践操作
起来很麻烦。
比方说用小分子什么的可以试药，比方说先开一两个星期，看到疗效不好
就换一种，但是用病毒的话，一旦放进去了就永远的在体内了。你要换一种
药的话很麻烦。一是没有那么多的不同的可诱导promoter来给你用，二是
大部分可诱导promoter都是对代谢物产生反应的，所以放在人体里几乎不能
避免会出现一个程度的表达。
【在 e***o 的大作中提到】
: 那么可不可以通过病毒载体来delivery呢？这样又能进细胞，还避免了免疫反应。
: 另外，现在的多肽药物，很多都非常短。10个8个氨基酸的。这个用合成的办法大量生
: 产应该不是很难吧。不知道是不是应该把多肽库做得短一些？20个就可以了。
e*o
35 楼
看样子缓释才是王道？现在有人做光诱导启动子。倒是很clean但是，到体内还是不方
便。
另外，没有什么comments on 多肽的长短？？
便。
另外，没有什么comments on 多肽的长短？？
s*y
36 楼
一般来说，最短也必须有8个氨基酸，才足够组成一个构型。
在我的有限印象中，大部分能够有足够specificity 的肽，大多在20~30个
氨基酸左右。
【在 e***o 的大作中提到】
: 看样子缓释才是王道？现在有人做光诱导启动子。倒是很clean但是，到体内还是不方
: 便。
: 另外，没有什么comments on 多肽的长短？？
在我的有限印象中，大部分能够有足够specificity 的肽，大多在20~30个
氨基酸左右。
【在 e***o 的大作中提到】
: 看样子缓释才是王道？现在有人做光诱导启动子。倒是很clean但是，到体内还是不方
: 便。
: 另外，没有什么comments on 多肽的长短？？
l*a
37 楼
CPP问题大着呢，别指望成药了
【在 s******9 的大作中提到】
: The delivery could be improved by peptide engineering, for example cell-
: penetrating peptides http://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2008/OB/b719950c.
【在 s******9 的大作中提到】
: The delivery could be improved by peptide engineering, for example cell-
: penetrating peptides http://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2008/OB/b719950c.
l*a
38 楼
能解释一下什么是Schultz technique吗？我也是做多肽，这个还真没听过。
a
II
,
era
have
【在 A******y 的大作中提到】
: Sorry, my technical Chinese is not as good. You mean polypeptide?
: Polypeptide is cheap once you industrialize the synthesis. even for 20-50 a
: .a. you can just use Schultz technique and get grams of them (I know a lab
: do that all the time). I'm suppose to be a classically trained peptide
: chemist, but I am doing small molecule right now, Btw, for less than 20
: residues, solution phase polypeptide could be even cheaper if you know how
: to do it. My academic grandfather have a 3 million dollar NIH SBIR phase II
: grant doing that. Personally, I don't think the project is going to work,
: but the reviewers think it will. And my collaborator during my post-doc era
: has a R01-35 (yes, freaking 35 years), on a polypeptide project that I have
a
II
,
era
have
【在 A******y 的大作中提到】
: Sorry, my technical Chinese is not as good. You mean polypeptide?
: Polypeptide is cheap once you industrialize the synthesis. even for 20-50 a
: .a. you can just use Schultz technique and get grams of them (I know a lab
: do that all the time). I'm suppose to be a classically trained peptide
: chemist, but I am doing small molecule right now, Btw, for less than 20
: residues, solution phase polypeptide could be even cheaper if you know how
: to do it. My academic grandfather have a 3 million dollar NIH SBIR phase II
: grant doing that. Personally, I don't think the project is going to work,
: but the reviewers think it will. And my collaborator during my post-doc era
: has a R01-35 (yes, freaking 35 years), on a polypeptide project that I have
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