求问：why癌细胞的heat shock protein高，普通细胞低？# Biology - 生物学
c*g
1 楼
60块钱，2.5G data，unlimited text and minutes。感觉还行啊。跟老的plan没法比
，但比next之类强太多了吧。
，但比next之类强太多了吧。
t*l
2 楼
为什么cancer cell的heat shock protein水平高，普通细胞低？
难道heat shock protein 不是好东西吗？还是搞不明白。如果普通细胞over express
一些HSP，会怎么样？
为什么细胞只有在stress的时候才会出现HSP表达高，一直高不行吗？
还有一个问题：那为什么CANCER CELL 很怕HSP inhibitors?
如果用HSP inhibitor,普通CELL是不是也跟着一起死？这种HSP inhibitor 抗癌药物有
什么特效和好处呢？还是说普通CELL，不是那么害怕HSP inhibitor?
难道heat shock protein 不是好东西吗？还是搞不明白。如果普通细胞over express
一些HSP，会怎么样？
为什么细胞只有在stress的时候才会出现HSP表达高，一直高不行吗？
还有一个问题：那为什么CANCER CELL 很怕HSP inhibitors?
如果用HSP inhibitor,普通CELL是不是也跟着一起死？这种HSP inhibitor 抗癌药物有
什么特效和好处呢？还是说普通CELL，不是那么害怕HSP inhibitor?
a*0
3 楼
Strait talk 45
【在 c********g 的大作中提到】
: 60块钱，2.5G data，unlimited text and minutes。感觉还行啊。跟老的plan没法比
: ，但比next之类强太多了吧。
【在 c********g 的大作中提到】
: 60块钱，2.5G data，unlimited text and minutes。感觉还行啊。跟老的plan没法比
: ，但比next之类强太多了吧。
s*y
4 楼
一直高的话太耗能量和材料了啊，而且会导致一些本来应该被降解的蛋白
被勉强折叠之后勉强来使用，导致各种出错。但是癌症细胞既不管节能，也
不管出错，所以无所谓。
express
【在 t**l 的大作中提到】
: 为什么cancer cell的heat shock protein水平高，普通细胞低？
: 难道heat shock protein 不是好东西吗？还是搞不明白。如果普通细胞over express
: 一些HSP，会怎么样？
: 为什么细胞只有在stress的时候才会出现HSP表达高，一直高不行吗？
: 还有一个问题：那为什么CANCER CELL 很怕HSP inhibitors?
: 如果用HSP inhibitor,普通CELL是不是也跟着一起死？这种HSP inhibitor 抗癌药物有
: 什么特效和好处呢？还是说普通CELL，不是那么害怕HSP inhibitor?
被勉强折叠之后勉强来使用，导致各种出错。但是癌症细胞既不管节能，也
不管出错，所以无所谓。
express
【在 t**l 的大作中提到】
: 为什么cancer cell的heat shock protein水平高，普通细胞低？
: 难道heat shock protein 不是好东西吗？还是搞不明白。如果普通细胞over express
: 一些HSP，会怎么样？
: 为什么细胞只有在stress的时候才会出现HSP表达高，一直高不行吗？
: 还有一个问题：那为什么CANCER CELL 很怕HSP inhibitors?
: 如果用HSP inhibitor,普通CELL是不是也跟着一起死？这种HSP inhibitor 抗癌药物有
: 什么特效和好处呢？还是说普通CELL，不是那么害怕HSP inhibitor?
A*a
5 楼
strait talk有没有时间限制？
法比
【在 a**********0 的大作中提到】
: Strait talk 45
法比
【在 a**********0 的大作中提到】
: Strait talk 45
t*l
6 楼
解释的挺好的。谢谢。还有一个问题：那为什么CANCER CELL 很怕HSP inhibitors?
如果用HSP inhibitor,普通CELL是不是也跟着一起死？这种HSP inhibitor 抗癌药物有
什么特效和好处呢？还是说普通CELL，不是那么害怕HSP inhibitor?
【在 s******y 的大作中提到】
: 一直高的话太耗能量和材料了啊，而且会导致一些本来应该被降解的蛋白
: 被勉强折叠之后勉强来使用，导致各种出错。但是癌症细胞既不管节能，也
: 不管出错，所以无所谓。
:
: express
如果用HSP inhibitor,普通CELL是不是也跟着一起死？这种HSP inhibitor 抗癌药物有
什么特效和好处呢？还是说普通CELL，不是那么害怕HSP inhibitor?
【在 s******y 的大作中提到】
: 一直高的话太耗能量和材料了啊，而且会导致一些本来应该被降解的蛋白
: 被勉强折叠之后勉强来使用，导致各种出错。但是癌症细胞既不管节能，也
: 不管出错，所以无所谓。
:
: express
c*g
7 楼
Straighttalk的这个plan 所谓的high speed 是LTE还是4G？
【在 a**********0 的大作中提到】
: Strait talk 45
【在 a**********0 的大作中提到】
: Strait talk 45
s*y
8 楼
首先，并不是所有癌细胞都怕HSP inhibitors的，
很多对这种药敏感的细胞,是因为那些癌细胞的代谢非常活跃，产生非常大量的
蛋白，所以有很多会因为配套的proofreading mechanism 跟不上而会有很多是
有突变或者没有正确折叠的，需要大量HSP来对此进行纠正。一个常见例子就是
multiple myoloma.这种癌症因为oncoprotein fusion 而产生大量异常蛋白，
所以HSP and UBP 系统都高度活跃，所以这种癌症对proteasome inhibitor or HSP
inhibitor 都比较敏感。
而大部分正常细胞因为代谢并没有那么活跃，异常蛋白本来就不是那么多，
而且有很多其他方法(such as lysosome, autophagy)就足够来清除偶尔产生
的异常蛋白，所以不是那么的依赖于HSP. 短时间内抑制这个系统对他们影响
不大。
【在 t**l 的大作中提到】
: 解释的挺好的。谢谢。还有一个问题：那为什么CANCER CELL 很怕HSP inhibitors?
: 如果用HSP inhibitor,普通CELL是不是也跟着一起死？这种HSP inhibitor 抗癌药物有
: 什么特效和好处呢？还是说普通CELL，不是那么害怕HSP inhibitor?
很多对这种药敏感的细胞,是因为那些癌细胞的代谢非常活跃，产生非常大量的
蛋白，所以有很多会因为配套的proofreading mechanism 跟不上而会有很多是
有突变或者没有正确折叠的，需要大量HSP来对此进行纠正。一个常见例子就是
multiple myoloma.这种癌症因为oncoprotein fusion 而产生大量异常蛋白，
所以HSP and UBP 系统都高度活跃，所以这种癌症对proteasome inhibitor or HSP
inhibitor 都比较敏感。
而大部分正常细胞因为代谢并没有那么活跃，异常蛋白本来就不是那么多，
而且有很多其他方法(such as lysosome, autophagy)就足够来清除偶尔产生
的异常蛋白，所以不是那么的依赖于HSP. 短时间内抑制这个系统对他们影响
不大。
【在 t**l 的大作中提到】
: 解释的挺好的。谢谢。还有一个问题：那为什么CANCER CELL 很怕HSP inhibitors?
: 如果用HSP inhibitor,普通CELL是不是也跟着一起死？这种HSP inhibitor 抗癌药物有
: 什么特效和好处呢？还是说普通CELL，不是那么害怕HSP inhibitor?
a*0
9 楼
lte
【在 c********g 的大作中提到】
: Straighttalk的这个plan 所谓的high speed 是LTE还是4G？
【在 c********g 的大作中提到】
: Straighttalk的这个plan 所谓的high speed 是LTE还是4G？
q*2
10 楼
sunnyday真是知识渊博啊。 崇拜一下。
a*0
11 楼
lte
【在 c********g 的大作中提到】
: Straighttalk的这个plan 所谓的high speed 是LTE还是4G？
【在 c********g 的大作中提到】
: Straighttalk的这个plan 所谓的high speed 是LTE还是4G？
f*g
12 楼
为什么其他DNA修复蛋白不能参与到其中来
只有HSP?
【在 s******y 的大作中提到】
: 首先，并不是所有癌细胞都怕HSP inhibitors的，
: 很多对这种药敏感的细胞,是因为那些癌细胞的代谢非常活跃，产生非常大量的
: 蛋白，所以有很多会因为配套的proofreading mechanism 跟不上而会有很多是
: 有突变或者没有正确折叠的，需要大量HSP来对此进行纠正。一个常见例子就是
: multiple myoloma.这种癌症因为oncoprotein fusion 而产生大量异常蛋白，
: 所以HSP and UBP 系统都高度活跃，所以这种癌症对proteasome inhibitor or HSP
: inhibitor 都比较敏感。
: 而大部分正常细胞因为代谢并没有那么活跃，异常蛋白本来就不是那么多，
: 而且有很多其他方法(such as lysosome, autophagy)就足够来清除偶尔产生
: 的异常蛋白，所以不是那么的依赖于HSP. 短时间内抑制这个系统对他们影响
只有HSP?
【在 s******y 的大作中提到】
: 首先，并不是所有癌细胞都怕HSP inhibitors的，
: 很多对这种药敏感的细胞,是因为那些癌细胞的代谢非常活跃，产生非常大量的
: 蛋白，所以有很多会因为配套的proofreading mechanism 跟不上而会有很多是
: 有突变或者没有正确折叠的，需要大量HSP来对此进行纠正。一个常见例子就是
: multiple myoloma.这种癌症因为oncoprotein fusion 而产生大量异常蛋白，
: 所以HSP and UBP 系统都高度活跃，所以这种癌症对proteasome inhibitor or HSP
: inhibitor 都比较敏感。
: 而大部分正常细胞因为代谢并没有那么活跃，异常蛋白本来就不是那么多，
: 而且有很多其他方法(such as lysosome, autophagy)就足够来清除偶尔产生
: 的异常蛋白，所以不是那么的依赖于HSP. 短时间内抑制这个系统对他们影响
A*y
13 楼
If I remember correctly, Hsp90 can mask mutations to a single phenotype in
fruit fly. It is considered as an evolution advantage and addictive gene
for cancer (oncogene addiction).
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9845070
I think the Hsp90 axis is a good target for many Hsp client protein driven
cancer but not all.
【在 f******g 的大作中提到】
: 为什么其他DNA修复蛋白不能参与到其中来
: 只有HSP?
fruit fly. It is considered as an evolution advantage and addictive gene
for cancer (oncogene addiction).
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9845070
I think the Hsp90 axis is a good target for many Hsp client protein driven
cancer but not all.
【在 f******g 的大作中提到】
: 为什么其他DNA修复蛋白不能参与到其中来
: 只有HSP?
s*y
14 楼
在我的理解中，Heat shock protein 并不是主要为了修复DNA而存在的吧？
他们主要是为了保证蛋白的折叠的，所以有些变异的蛋白，本来是不能成功折叠
而会出现aggregate 而会导致细胞调亡的，但是因为高量的HSP的存在而把他们
折叠成功了，所以就给了癌细胞生存和继续变异的机会。楼上的ArtyArty列出来的那个
文章对此有非常有趣的讨论。
【在 f******g 的大作中提到】
: 为什么其他DNA修复蛋白不能参与到其中来
: 只有HSP?
他们主要是为了保证蛋白的折叠的，所以有些变异的蛋白，本来是不能成功折叠
而会出现aggregate 而会导致细胞调亡的，但是因为高量的HSP的存在而把他们
折叠成功了，所以就给了癌细胞生存和继续变异的机会。楼上的ArtyArty列出来的那个
文章对此有非常有趣的讨论。
【在 f******g 的大作中提到】
: 为什么其他DNA修复蛋白不能参与到其中来
: 只有HSP?
s*y
15 楼
惭愧。因为我的研究对此有些擦边关系，所以看过一些文章而已。
【在 q****2 的大作中提到】
: sunnyday真是知识渊博啊。 崇拜一下。
【在 q****2 的大作中提到】
: sunnyday真是知识渊博啊。 崇拜一下。
f*g
16 楼
thank you
【在 A******y 的大作中提到】
: If I remember correctly, Hsp90 can mask mutations to a single phenotype in
: fruit fly. It is considered as an evolution advantage and addictive gene
: for cancer (oncogene addiction).
: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9845070
: I think the Hsp90 axis is a good target for many Hsp client protein driven
: cancer but not all.
【在 A******y 的大作中提到】
: If I remember correctly, Hsp90 can mask mutations to a single phenotype in
: fruit fly. It is considered as an evolution advantage and addictive gene
: for cancer (oncogene addiction).
: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9845070
: I think the Hsp90 axis is a good target for many Hsp client protein driven
: cancer but not all.
f*g
17 楼
thank you
【在 s******y 的大作中提到】
: 在我的理解中，Heat shock protein 并不是主要为了修复DNA而存在的吧？
: 他们主要是为了保证蛋白的折叠的，所以有些变异的蛋白，本来是不能成功折叠
: 而会出现aggregate 而会导致细胞调亡的，但是因为高量的HSP的存在而把他们
: 折叠成功了，所以就给了癌细胞生存和继续变异的机会。楼上的ArtyArty列出来的那个
: 文章对此有非常有趣的讨论。
【在 s******y 的大作中提到】
: 在我的理解中，Heat shock protein 并不是主要为了修复DNA而存在的吧？
: 他们主要是为了保证蛋白的折叠的，所以有些变异的蛋白，本来是不能成功折叠
: 而会出现aggregate 而会导致细胞调亡的，但是因为高量的HSP的存在而把他们
: 折叠成功了，所以就给了癌细胞生存和继续变异的机会。楼上的ArtyArty列出来的那个
: 文章对此有非常有趣的讨论。
t*t
18 楼
Interesting
【在 A******y 的大作中提到】
: If I remember correctly, Hsp90 can mask mutations to a single phenotype in
: fruit fly. It is considered as an evolution advantage and addictive gene
: for cancer (oncogene addiction).
: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9845070
: I think the Hsp90 axis is a good target for many Hsp client protein driven
: cancer but not all.
【在 A******y 的大作中提到】
: If I remember correctly, Hsp90 can mask mutations to a single phenotype in
: fruit fly. It is considered as an evolution advantage and addictive gene
: for cancer (oncogene addiction).
: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9845070
: I think the Hsp90 axis is a good target for many Hsp client protein driven
: cancer but not all.
u*d
19 楼
林海帆是不是做了个类似的东西
【在 A******y 的大作中提到】
: If I remember correctly, Hsp90 can mask mutations to a single phenotype in
: fruit fly. It is considered as an evolution advantage and addictive gene
: for cancer (oncogene addiction).
: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9845070
: I think the Hsp90 axis is a good target for many Hsp client protein driven
: cancer but not all.
【在 A******y 的大作中提到】
: If I remember correctly, Hsp90 can mask mutations to a single phenotype in
: fruit fly. It is considered as an evolution advantage and addictive gene
: for cancer (oncogene addiction).
: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9845070
: I think the Hsp90 axis is a good target for many Hsp client protein driven
: cancer but not all.
t*l
20 楼
如果给普通的细胞over express HSP, 比如MEF cell 来一个HSP overexpression, 会
发生什么呢？
发生什么呢？
S*s
21 楼
最基本的一条就是癌细胞harbors a lot of mutations,
这些mutant蛋白需要正确folding的话需要chaperon来辅助。
例如，lots of cancers have kinase mutation or overexpression.
这些kinase需要hsp来辅助他们folding.
Neal Rosen同志一直在推Hsp90 inhibitor的clinical trial,
但目前为止没有很好地结果，(GARAMYCIN,17-AAG等一系列衍生物)
其实很多东西都能抑制Hsp90,植物及中药中的很多terpinoid家族化合物都可以。
中药不能乱吃啊~~刚刚三期被terminated kidney failure drug RTA402本身就是
Hsp90 inhibitor,虽然一二期骗了很多钱，但最终还是以失败而告终。
业界及学界都不看好Hsp90 inihibitors,原因主要有二：
一方面是由于是没有特异性，后期toxicity会很难办。
另一方面，由于Hsp90/cdc37 complex是kinase的chaperon,
所以targeting hsp90的目的是导致Kinase degradation.
而Kinase属于drug discovery里面比较容易做的一类target，
either compound screen,or virtual screen, or modified current kinase
inhibitor.
有人propose说可以做一些一线failed之后产生的inhibitor resistance的kinase
mutation的病人，如EGFR T790M等。即使这些靶点，现在也有group和公司在做
mutantspecific的kinase inhibitor(Michael J. Eck,Nathanael S. Gray,Pasi A. J&
#228;nne合作的nature).所以市场也不大。
总的来说，targeting Hsp是个思路，但短期来看没有太好的前景。
Good luck.
express
【在 t**l 的大作中提到】
: 为什么cancer cell的heat shock protein水平高，普通细胞低？
: 难道heat shock protein 不是好东西吗？还是搞不明白。如果普通细胞over express
: 一些HSP，会怎么样？
: 为什么细胞只有在stress的时候才会出现HSP表达高，一直高不行吗？
: 还有一个问题：那为什么CANCER CELL 很怕HSP inhibitors?
: 如果用HSP inhibitor,普通CELL是不是也跟着一起死？这种HSP inhibitor 抗癌药物有
: 什么特效和好处呢？还是说普通CELL，不是那么害怕HSP inhibitor?
这些mutant蛋白需要正确folding的话需要chaperon来辅助。
例如，lots of cancers have kinase mutation or overexpression.
这些kinase需要hsp来辅助他们folding.
Neal Rosen同志一直在推Hsp90 inhibitor的clinical trial,
但目前为止没有很好地结果，(GARAMYCIN,17-AAG等一系列衍生物)
其实很多东西都能抑制Hsp90,植物及中药中的很多terpinoid家族化合物都可以。
中药不能乱吃啊~~刚刚三期被terminated kidney failure drug RTA402本身就是
Hsp90 inhibitor,虽然一二期骗了很多钱，但最终还是以失败而告终。
业界及学界都不看好Hsp90 inihibitors,原因主要有二：
一方面是由于是没有特异性，后期toxicity会很难办。
另一方面，由于Hsp90/cdc37 complex是kinase的chaperon,
所以targeting hsp90的目的是导致Kinase degradation.
而Kinase属于drug discovery里面比较容易做的一类target，
either compound screen,or virtual screen, or modified current kinase
inhibitor.
有人propose说可以做一些一线failed之后产生的inhibitor resistance的kinase
mutation的病人，如EGFR T790M等。即使这些靶点，现在也有group和公司在做
mutantspecific的kinase inhibitor(Michael J. Eck,Nathanael S. Gray,Pasi A. J&
#228;nne合作的nature).所以市场也不大。
总的来说，targeting Hsp是个思路，但短期来看没有太好的前景。
Good luck.
express
【在 t**l 的大作中提到】
: 为什么cancer cell的heat shock protein水平高，普通细胞低？
: 难道heat shock protein 不是好东西吗？还是搞不明白。如果普通细胞over express
: 一些HSP，会怎么样？
: 为什么细胞只有在stress的时候才会出现HSP表达高，一直高不行吗？
: 还有一个问题：那为什么CANCER CELL 很怕HSP inhibitors?
: 如果用HSP inhibitor,普通CELL是不是也跟着一起死？这种HSP inhibitor 抗癌药物有
: 什么特效和好处呢？还是说普通CELL，不是那么害怕HSP inhibitor?
f*g
22 楼
某种组织中特意的用HSp inhibitor会如何，另外我觉得HSp inhibitor对衰老可能会有
影响
【在 S*********s 的大作中提到】
: 最基本的一条就是癌细胞harbors a lot of mutations,
: 这些mutant蛋白需要正确folding的话需要chaperon来辅助。
: 例如，lots of cancers have kinase mutation or overexpression.
: 这些kinase需要hsp来辅助他们folding.
: Neal Rosen同志一直在推Hsp90 inhibitor的clinical trial,
: 但目前为止没有很好地结果，(GARAMYCIN,17-AAG等一系列衍生物)
: 其实很多东西都能抑制Hsp90,植物及中药中的很多terpinoid家族化合物都可以。
: 中药不能乱吃啊~~刚刚三期被terminated kidney failure drug RTA402本身就是
: Hsp90 inhibitor,虽然一二期骗了很多钱，但最终还是以失败而告终。
: 业界及学界都不看好Hsp90 inihibitors,原因主要有二：
影响
【在 S*********s 的大作中提到】
: 最基本的一条就是癌细胞harbors a lot of mutations,
: 这些mutant蛋白需要正确folding的话需要chaperon来辅助。
: 例如，lots of cancers have kinase mutation or overexpression.
: 这些kinase需要hsp来辅助他们folding.
: Neal Rosen同志一直在推Hsp90 inhibitor的clinical trial,
: 但目前为止没有很好地结果，(GARAMYCIN,17-AAG等一系列衍生物)
: 其实很多东西都能抑制Hsp90,植物及中药中的很多terpinoid家族化合物都可以。
: 中药不能乱吃啊~~刚刚三期被terminated kidney failure drug RTA402本身就是
: Hsp90 inhibitor,虽然一二期骗了很多钱，但最终还是以失败而告终。
: 业界及学界都不看好Hsp90 inihibitors,原因主要有二：
A*y
23 楼
What? Abbot brought that for tons of money (450 million)...
【在 S*********s 的大作中提到】
: 最基本的一条就是癌细胞harbors a lot of mutations,
: 这些mutant蛋白需要正确folding的话需要chaperon来辅助。
: 例如，lots of cancers have kinase mutation or overexpression.
: 这些kinase需要hsp来辅助他们folding.
: Neal Rosen同志一直在推Hsp90 inhibitor的clinical trial,
: 但目前为止没有很好地结果，(GARAMYCIN,17-AAG等一系列衍生物)
: 其实很多东西都能抑制Hsp90,植物及中药中的很多terpinoid家族化合物都可以。
: 中药不能乱吃啊~~刚刚三期被terminated kidney failure drug RTA402本身就是
: Hsp90 inhibitor,虽然一二期骗了很多钱，但最终还是以失败而告终。
: 业界及学界都不看好Hsp90 inihibitors,原因主要有二：
【在 S*********s 的大作中提到】
: 最基本的一条就是癌细胞harbors a lot of mutations,
: 这些mutant蛋白需要正确folding的话需要chaperon来辅助。
: 例如，lots of cancers have kinase mutation or overexpression.
: 这些kinase需要hsp来辅助他们folding.
: Neal Rosen同志一直在推Hsp90 inhibitor的clinical trial,
: 但目前为止没有很好地结果，(GARAMYCIN,17-AAG等一系列衍生物)
: 其实很多东西都能抑制Hsp90,植物及中药中的很多terpinoid家族化合物都可以。
: 中药不能乱吃啊~~刚刚三期被terminated kidney failure drug RTA402本身就是
: Hsp90 inhibitor,虽然一二期骗了很多钱，但最终还是以失败而告终。
: 业界及学界都不看好Hsp90 inihibitors,原因主要有二：
j*d
24 楼
哇，你好牛啊。
能不能介绍下现在有什么有潜力的癌症targets。我是指做research的，最好这个
target 还没有什么好的有活性小分子化合物
【在 S*********s 的大作中提到】
: 最基本的一条就是癌细胞harbors a lot of mutations,
: 这些mutant蛋白需要正确folding的话需要chaperon来辅助。
: 例如，lots of cancers have kinase mutation or overexpression.
: 这些kinase需要hsp来辅助他们folding.
: Neal Rosen同志一直在推Hsp90 inhibitor的clinical trial,
: 但目前为止没有很好地结果，(GARAMYCIN,17-AAG等一系列衍生物)
: 其实很多东西都能抑制Hsp90,植物及中药中的很多terpinoid家族化合物都可以。
: 中药不能乱吃啊~~刚刚三期被terminated kidney failure drug RTA402本身就是
: Hsp90 inhibitor,虽然一二期骗了很多钱，但最终还是以失败而告终。
: 业界及学界都不看好Hsp90 inihibitors,原因主要有二：
能不能介绍下现在有什么有潜力的癌症targets。我是指做research的，最好这个
target 还没有什么好的有活性小分子化合物
【在 S*********s 的大作中提到】
: 最基本的一条就是癌细胞harbors a lot of mutations,
: 这些mutant蛋白需要正确folding的话需要chaperon来辅助。
: 例如，lots of cancers have kinase mutation or overexpression.
: 这些kinase需要hsp来辅助他们folding.
: Neal Rosen同志一直在推Hsp90 inhibitor的clinical trial,
: 但目前为止没有很好地结果，(GARAMYCIN,17-AAG等一系列衍生物)
: 其实很多东西都能抑制Hsp90,植物及中药中的很多terpinoid家族化合物都可以。
: 中药不能乱吃啊~~刚刚三期被terminated kidney failure drug RTA402本身就是
: Hsp90 inhibitor,虽然一二期骗了很多钱，但最终还是以失败而告终。
: 业界及学界都不看好Hsp90 inihibitors,原因主要有二：
u*d
25 楼
赞！如数家珍啊
【在 S*********s 的大作中提到】
: 最基本的一条就是癌细胞harbors a lot of mutations,
: 这些mutant蛋白需要正确folding的话需要chaperon来辅助。
: 例如，lots of cancers have kinase mutation or overexpression.
: 这些kinase需要hsp来辅助他们folding.
: Neal Rosen同志一直在推Hsp90 inhibitor的clinical trial,
: 但目前为止没有很好地结果，(GARAMYCIN,17-AAG等一系列衍生物)
: 其实很多东西都能抑制Hsp90,植物及中药中的很多terpinoid家族化合物都可以。
: 中药不能乱吃啊~~刚刚三期被terminated kidney failure drug RTA402本身就是
: Hsp90 inhibitor,虽然一二期骗了很多钱，但最终还是以失败而告终。
: 业界及学界都不看好Hsp90 inihibitors,原因主要有二：
【在 S*********s 的大作中提到】
: 最基本的一条就是癌细胞harbors a lot of mutations,
: 这些mutant蛋白需要正确folding的话需要chaperon来辅助。
: 例如，lots of cancers have kinase mutation or overexpression.
: 这些kinase需要hsp来辅助他们folding.
: Neal Rosen同志一直在推Hsp90 inhibitor的clinical trial,
: 但目前为止没有很好地结果，(GARAMYCIN,17-AAG等一系列衍生物)
: 其实很多东西都能抑制Hsp90,植物及中药中的很多terpinoid家族化合物都可以。
: 中药不能乱吃啊~~刚刚三期被terminated kidney failure drug RTA402本身就是
: Hsp90 inhibitor,虽然一二期骗了很多钱，但最终还是以失败而告终。
: 业界及学界都不看好Hsp90 inihibitors,原因主要有二：
s*y
26 楼
赞！
其他HSP (such as HSP70)的抑制剂的效果如何？
【在 S*********s 的大作中提到】
: 最基本的一条就是癌细胞harbors a lot of mutations,
: 这些mutant蛋白需要正确folding的话需要chaperon来辅助。
: 例如，lots of cancers have kinase mutation or overexpression.
: 这些kinase需要hsp来辅助他们folding.
: Neal Rosen同志一直在推Hsp90 inhibitor的clinical trial,
: 但目前为止没有很好地结果，(GARAMYCIN,17-AAG等一系列衍生物)
: 其实很多东西都能抑制Hsp90,植物及中药中的很多terpinoid家族化合物都可以。
: 中药不能乱吃啊~~刚刚三期被terminated kidney failure drug RTA402本身就是
: Hsp90 inhibitor,虽然一二期骗了很多钱，但最终还是以失败而告终。
: 业界及学界都不看好Hsp90 inihibitors,原因主要有二：
其他HSP (such as HSP70)的抑制剂的效果如何？
【在 S*********s 的大作中提到】
: 最基本的一条就是癌细胞harbors a lot of mutations,
: 这些mutant蛋白需要正确folding的话需要chaperon来辅助。
: 例如，lots of cancers have kinase mutation or overexpression.
: 这些kinase需要hsp来辅助他们folding.
: Neal Rosen同志一直在推Hsp90 inhibitor的clinical trial,
: 但目前为止没有很好地结果，(GARAMYCIN,17-AAG等一系列衍生物)
: 其实很多东西都能抑制Hsp90,植物及中药中的很多terpinoid家族化合物都可以。
: 中药不能乱吃啊~~刚刚三期被terminated kidney failure drug RTA402本身就是
: Hsp90 inhibitor,虽然一二期骗了很多钱，但最终还是以失败而告终。
: 业界及学界都不看好Hsp90 inihibitors,原因主要有二：
A*y
27 楼
There are only two known Hsp70 inhibitor? I think Hsp90 inhibitor failed in
cancer because the Hsp70 compensation. The RTA402 is known to be a weak
electrophile. I guess it is not good to given people who already have
kidney diseases. I still think there is a feature for Hsp90 inhibitor but
it need to be better. The failure of Hsp90 inhibitors are mainly due to
lack of efficacy not because of lack toxicity. Btw, 17-AAG in my hand don't
induce apoptosis at all, the cells just drop dead.
cancer because the Hsp70 compensation. The RTA402 is known to be a weak
electrophile. I guess it is not good to given people who already have
kidney diseases. I still think there is a feature for Hsp90 inhibitor but
it need to be better. The failure of Hsp90 inhibitors are mainly due to
lack of efficacy not because of lack toxicity. Btw, 17-AAG in my hand don't
induce apoptosis at all, the cells just drop dead.
Q*n
28 楼
同时抑制两个可以吗？另外这些蛋白好象跟老年病也有关系，不过那时候是需要它们起
作用的
in
but
't
【在 A******y 的大作中提到】
: There are only two known Hsp70 inhibitor? I think Hsp90 inhibitor failed in
: cancer because the Hsp70 compensation. The RTA402 is known to be a weak
: electrophile. I guess it is not good to given people who already have
: kidney diseases. I still think there is a feature for Hsp90 inhibitor but
: it need to be better. The failure of Hsp90 inhibitors are mainly due to
: lack of efficacy not because of lack toxicity. Btw, 17-AAG in my hand don't
: induce apoptosis at all, the cells just drop dead.
作用的
in
but
't
【在 A******y 的大作中提到】
: There are only two known Hsp70 inhibitor? I think Hsp90 inhibitor failed in
: cancer because the Hsp70 compensation. The RTA402 is known to be a weak
: electrophile. I guess it is not good to given people who already have
: kidney diseases. I still think there is a feature for Hsp90 inhibitor but
: it need to be better. The failure of Hsp90 inhibitors are mainly due to
: lack of efficacy not because of lack toxicity. Btw, 17-AAG in my hand don't
: induce apoptosis at all, the cells just drop dead.
S*s
29 楼
Reata从某处license了RTA系列的化合物。
一开始是打算做anti-cancer drug
结果没看到cancer有什么明显的效果，却意外发现对肾衰(CKD)有效果
然后一个pipeline就上马了。
新药上马，总要搞点mechanism of action出来，就像ArtyArty说的，因为RTA系列的都
是weak electrophile,，于是propose说是modify Keap1 and activate Nrf2.
但从现有的paper来看，Nrf2 system和肾衰的关系有限，虽然也有人用Nrf2 KO mouse
model来做。
Reata搞出来的这套mechanism在我看来是很不solid的。
Abott在二期是投了$450M，现在全砸进去了。
现在很多做drug discovery，首先target就不是那么solid，就盲目上马。
开始compound screen, virtual screen.
或者有些是有了effective compounds at cell or mouse level,就着急上马，
然而机理不清。最终还是会fail掉的。
很多目前在研的hot drug,按照他们的模式来，都是没有机会走到最后的。
窃以为，做drug discovery也要有做academia的严谨才能真正做出治病救人的药来。
不好意思，在这里吐槽了。
【在 A******y 的大作中提到】
: What? Abbot brought that for tons of money (450 million)...
一开始是打算做anti-cancer drug
结果没看到cancer有什么明显的效果，却意外发现对肾衰(CKD)有效果
然后一个pipeline就上马了。
新药上马，总要搞点mechanism of action出来，就像ArtyArty说的，因为RTA系列的都
是weak electrophile,，于是propose说是modify Keap1 and activate Nrf2.
但从现有的paper来看，Nrf2 system和肾衰的关系有限，虽然也有人用Nrf2 KO mouse
model来做。
Reata搞出来的这套mechanism在我看来是很不solid的。
Abott在二期是投了$450M，现在全砸进去了。
现在很多做drug discovery，首先target就不是那么solid，就盲目上马。
开始compound screen, virtual screen.
或者有些是有了effective compounds at cell or mouse level,就着急上马，
然而机理不清。最终还是会fail掉的。
很多目前在研的hot drug,按照他们的模式来，都是没有机会走到最后的。
窃以为，做drug discovery也要有做academia的严谨才能真正做出治病救人的药来。
不好意思，在这里吐槽了。
【在 A******y 的大作中提到】
: What? Abbot brought that for tons of money (450 million)...
b*r
30 楼
看你的帖子收获很大
现在越来越感觉到，无论做学术，做临床，做生意，甚至培养小孩，生活的方方面面，
细节都是魔鬼，越是复杂的事情，cut corner直接导致完全失败的可能性就越大。但是
cut corner的诱惑是如此之大，还是有无数人前仆后继犯错，包括我自己
mouse
【在 S*********s 的大作中提到】
: Reata从某处license了RTA系列的化合物。
: 一开始是打算做anti-cancer drug
: 结果没看到cancer有什么明显的效果，却意外发现对肾衰(CKD)有效果
: 然后一个pipeline就上马了。
: 新药上马，总要搞点mechanism of action出来，就像ArtyArty说的，因为RTA系列的都
: 是weak electrophile,，于是propose说是modify Keap1 and activate Nrf2.
: 但从现有的paper来看，Nrf2 system和肾衰的关系有限，虽然也有人用Nrf2 KO mouse
: model来做。
: Reata搞出来的这套mechanism在我看来是很不solid的。
: Abott在二期是投了$450M，现在全砸进去了。
现在越来越感觉到，无论做学术，做临床，做生意，甚至培养小孩，生活的方方面面，
细节都是魔鬼，越是复杂的事情，cut corner直接导致完全失败的可能性就越大。但是
cut corner的诱惑是如此之大，还是有无数人前仆后继犯错，包括我自己
mouse
【在 S*********s 的大作中提到】
: Reata从某处license了RTA系列的化合物。
: 一开始是打算做anti-cancer drug
: 结果没看到cancer有什么明显的效果，却意外发现对肾衰(CKD)有效果
: 然后一个pipeline就上马了。
: 新药上马，总要搞点mechanism of action出来，就像ArtyArty说的，因为RTA系列的都
: 是weak electrophile,，于是propose说是modify Keap1 and activate Nrf2.
: 但从现有的paper来看，Nrf2 system和肾衰的关系有限，虽然也有人用Nrf2 KO mouse
: model来做。
: Reata搞出来的这套mechanism在我看来是很不solid的。
: Abott在二期是投了$450M，现在全砸进去了。
M*n
31 楼
Warburg effect 里起作用的Pyruvate dehydrogenase kinase作为cancer的target怎么
样？
【在 s******y 的大作中提到】
: 首先，并不是所有癌细胞都怕HSP inhibitors的，
: 很多对这种药敏感的细胞,是因为那些癌细胞的代谢非常活跃，产生非常大量的
: 蛋白，所以有很多会因为配套的proofreading mechanism 跟不上而会有很多是
: 有突变或者没有正确折叠的，需要大量HSP来对此进行纠正。一个常见例子就是
: multiple myoloma.这种癌症因为oncoprotein fusion 而产生大量异常蛋白，
: 所以HSP and UBP 系统都高度活跃，所以这种癌症对proteasome inhibitor or HSP
: inhibitor 都比较敏感。
: 而大部分正常细胞因为代谢并没有那么活跃，异常蛋白本来就不是那么多，
: 而且有很多其他方法(such as lysosome, autophagy)就足够来清除偶尔产生
: 的异常蛋白，所以不是那么的依赖于HSP. 短时间内抑制这个系统对他们影响
样？
【在 s******y 的大作中提到】
: 首先，并不是所有癌细胞都怕HSP inhibitors的，
: 很多对这种药敏感的细胞,是因为那些癌细胞的代谢非常活跃，产生非常大量的
: 蛋白，所以有很多会因为配套的proofreading mechanism 跟不上而会有很多是
: 有突变或者没有正确折叠的，需要大量HSP来对此进行纠正。一个常见例子就是
: multiple myoloma.这种癌症因为oncoprotein fusion 而产生大量异常蛋白，
: 所以HSP and UBP 系统都高度活跃，所以这种癌症对proteasome inhibitor or HSP
: inhibitor 都比较敏感。
: 而大部分正常细胞因为代谢并没有那么活跃，异常蛋白本来就不是那么多，
: 而且有很多其他方法(such as lysosome, autophagy)就足够来清除偶尔产生
: 的异常蛋白，所以不是那么的依赖于HSP. 短时间内抑制这个系统对他们影响
g*5
32 楼
尤其是一些富含beta sheet的蛋白？
【在 s******y 的大作中提到】
: 在我的理解中，Heat shock protein 并不是主要为了修复DNA而存在的吧？
: 他们主要是为了保证蛋白的折叠的，所以有些变异的蛋白，本来是不能成功折叠
: 而会出现aggregate 而会导致细胞调亡的，但是因为高量的HSP的存在而把他们
: 折叠成功了，所以就给了癌细胞生存和继续变异的机会。楼上的ArtyArty列出来的那个
: 文章对此有非常有趣的讨论。
【在 s******y 的大作中提到】
: 在我的理解中，Heat shock protein 并不是主要为了修复DNA而存在的吧？
: 他们主要是为了保证蛋白的折叠的，所以有些变异的蛋白，本来是不能成功折叠
: 而会出现aggregate 而会导致细胞调亡的，但是因为高量的HSP的存在而把他们
: 折叠成功了，所以就给了癌细胞生存和继续变异的机会。楼上的ArtyArty列出来的那个
: 文章对此有非常有趣的讨论。
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