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慢性乙肝治疗--曙光渐露，充满期待的未来十年

慢性乙肝治疗--曙光渐露，充满期待的未来十年# Biology - 生物学

m*e2012-11-18 08:11

1 楼

不管是面试还是将来工作，都需要给别人留下非常professional的印象。但是到底什么
是professional？都包含哪些方面？怎样培养professional career？倒还真的并没有
完全理解。比如很多人都说要表现的很sharp，strong communication ability，还要
be confident，这些到底通过什么表现出来，是性格决定的还是能通过后天培养出来，
各位有没有什么看法？

j*32012-11-18 08:11

2 楼

比如，按1选择中文，按2选择英语，按0直接进入人工服务。
我现在用的电话卡不支持这个。

j*x2012-11-18 08:11

3 楼

注：
这篇帖子，大概是我去年底的时候，写给水木antiHBV版友的展望。对他们中的很多人
而言，最有意义问题的莫过于，何时能够出现彻底治愈乙肝的新药，可以从遥遥无期的
抗病毒治疗中解脱出来，进而从生理到心理上恢复为一个正常人。
版面上做肝病学相关研究的同修可能并不太多，在本版重贴旧帖，目的之一在于借HBV
受体这一新发现的讨论，引起更多不同领域研究者对这一问题的关注。或许，你手中就
掌握着解决这一医学难题的金钥匙，只是可能你还没有意识到这一点。
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曙光渐露，充满期待的未来十年
即将过去的2011，对于从事肝脏病学临床实践与研究的人而言，无疑是激动人心的一年
。其中最重要的进展莫过于，Telaprevir和Boceprevir两种蛋白酶抑制剂用于治疗HCV慢
性丙型肝炎，临床效果非常显著，终于正式获得了FDA的新药批准。此外，目前共有约2
0种不同的anti-HCV新药候选正在进行不同阶段的临床研究。其中，病毒聚合酶抑制剂以
及其他数种病毒非结构蛋白抑制剂都显示出了非常promising的临床效果，相信在不久的
将来也将获得FDA的批准。由于HCV不同于HIV/HBV，慢性感染者体内不存在难以根除的病
毒源头（HIV的整合progenome，HBV的cccDNA）,因此，结合干扰素的两种或多种抑制剂
的联合治疗，最终可以清除病毒治愈绝大多数慢性感染者，这一困扰人类多年的世界性
难题，可以说基本得到了解决。（事实上在中国，HCV感染的问题一直以来都没有引起足
够的重视，由于没有有效的疫苗，民众对HBV谈虎色变却对HCV所知甚少，其蔓延趋势日
趋严峻，目前已有将近4千万感染者，其实际危害远比HBV更为严重。）
之所以首先提到HCV治疗，是因为在和Roche/Merck等制药公司相关人士的沟通中，他们
都不约而同地提到，HCV已经可以算是solved problem，未来留给R&D的空间很小，所以
多家大制药公司都把研发的重点转移到HBV之上，焦点在如何有效地消除慢性化的关键c
ccDNA，实现HBsAg的血清学转换，最终达到临床治愈的效果。之前由于欧美发达国家HB
V感染者比例很低，相比HCV不是热点，所以关注和投入不足（当然，难度大必然也是一
个很重要的因素，呵呵），现今随着中国经济的腾飞，HBV药物这块巨大的市场显然是任
何公司所梦寐以求的。言归正传，下面简单整理一下HBV治疗方面我认为比较重要的相关
进展。
首先，根据最新统计数据，目前我国HBV慢性携带者人群比例已经从当初最高时的10%下
降为7%左右，属于中度流行区，预计2020年，将进一步减少到3%。当初由于实际条件所
限以及医疗实践中所犯下的错误，花费将近半个世纪方能弥补，其中的经验教训，一言
难尽。当然，往好的方面看，目前国内建立起了比较完备的计划免疫体系，几种主要药
物也从今年开始陆续进入医保，应该说都是实实在在的进步。
其次，treatment guideline。这算是老生常谈了。09年由ASSLD/EASL分别颁布的两套治
疗指南，短期内不会有太大的变动。值得一提的，根据去年和今年EASL liver congres
s的专家讨论，有可能在选择起始治疗的时机上有一定的变动（核心是对ALT水平和病毒
DNA载量的考量），以及联合治疗方案的选择上会有新的推荐。Entecavir和Tenofovir仍
然是核苷类一线治疗方案的首选，尤其是后者，在目前已超过6年的连续临床观察中未发
现任何确证的耐药性突变，对于所有已知的各种耐药性突变株均有显著的持续抑制作用
，而之前令人担心的潜在的交叉耐药株目前看来出现的可能非常小。多组独立的临床实
验也表明，对于某些特殊不明原因的病例（difficult-to-treat patients），Entecav
ir/Tenofovir联合治疗也可以达到非常良好的效果，耐药性问题理论上不再是一个难题
，从前由于错误的贯序治疗策略引发多耐药突变株最终导致无药可用的局面，已经一去
不复返了。
大家最为关心的，自然是HBV新药的进展。虽然过去的数年中，HBV新药候选的进展没有
HCV领域那么令人瞩目，但是进步却是实实在在的，正如我在标题中所展现的，曙光已现
。目前药物研发的中心转移到了非病毒聚合酶的其他靶点之上，比如viral entry inhi
bitor，viral secretion inhibitor,assembly inhibitor,选择这些靶点能有效地避免
耐药性突变的问题。当然，最终的关键，还是消除cccDNA，实现HBsAg血清学转换。这里
值得一提的有三处。
1. 靶向型干扰素。原理是将一段来自病毒自身的前导肽通过基因工程方法融合到干扰素
前端。由于这段前导肽有极强的肝细胞特异性亲和力（这也是病毒之所以能高效感染的
关键之一），因此可以将干扰素直接传送到肝细胞表面，相比传统干扰素，用量更少，
副作用更小，同时效果更强。目前已基本完成临床前研究阶段，非常期待其在临床中应
用的效果，非常期待。
2. HBsAg secretion inhibitor（REP 9AC）。这本来是我在本版得到的相关消息，因为
其结果太不可思议，我后来还专门发过帖子探讨其可信度，并一直持续关注，今年的EA
SL meeting上我还专门找到了项目负责人，询问细节及合作的可能。很遗憾，该公司目
前只关心资本投资，对于医学范畴的合作没有任何欲望（或者说他们根本不就想，这本
身确实是一件很奇怪的事情）。其原理简言之，就是特异性的抑制HBsAg从被干扰细胞中
分泌到血液中，从而达到清除外周血HBsAg的目的，并以此实现血清学转换。这一作用机
制本身是存在很大缺陷的，因为只是抑制HBsAg的分泌，对于病毒细胞内复制以及病毒源
头cccDNA没有任何作用，无法达到消除感染控制病毒复制的目的（以前的帖子中详细阐
述了）。但是从他们所公布的初步临床结果来看，效果好的难以置信。6位患者中5位实
现了HBsAg血清学转换，而其中的3位成功清除了外周血中的病毒，并且在停药后6个月内
未复发。本身这是一个加拿大公司，但他们的临床实验是在孟加拉国等不发达地区进行
的，所以在EASL meeting上这一点也受到了很多人的质疑。anyway，尽管和很多人一样
，我心中对于他们的实验数据存在很多的疑问，我还是愿意相信，他们进行的是严谨的
临床实践，并期待进一步深入的临床数据。真如此，这必将是巨大的成就，不可估量。
3. T细胞治疗。首先必须要指出，目前国内各家医院公开或半公开所进行的所有所谓HB
V“细胞治疗”，技术上都是不成熟的，操作上很可能是非法的，潜在着不小的安全性风
险，而其效果自然也预见，基本是概念炒作骗钱的噱头。但是，T细胞治疗本身确确实实
取得了很大的进展，有望在未来成为HBV治疗的重要手段之一。其原理是提取患者自身的
免疫T细胞，在体外导入有效地针对HBV病毒蛋白的受体，并刺激扩增分化后再回输患者
体内。这些T细胞将特异性的消灭体内被病毒感染的肝细胞，从而达到根本清除病毒的根
源的目的。这一治疗原理已经成功地运用到了包括白血病/肿瘤等在内的多种疾病的临床
治疗上，取得了显著的效果，可以说是2011年医学界的最重大进展之一。用于HBV的T细
胞治疗目前已经基本完成临床前研究阶段，而在黑猩猩动物模型上的进一步安全性及效
果验证目前已经展开，有望在明年完成，随后进入真正的临床实验阶段自然是顺理成章
的事情，让我们拭目以待吧。
总之，未来的十年，是充满期待同样伴随困难的十年。行百里者半九十，坚持就是胜利
，愿与诸君共勉。

t*t2012-11-18 08:11

4 楼

都能培养
关键先找到一个工作

j*y2012-11-18 08:11

5 楼

1,2 都容易，按0 ....... 感觉是在开玩笑

d*i2012-11-18 08:11

6 楼

哥们，我消化科医生，告诉你句实在话，乙肝抗病毒治疗，抗肝纤维化治疗，预防肝癌
治疗，别当真，谁当真，谁天真。除了疫苗，无解。

l*22012-11-18 08:11

7 楼

Many job search and interview books have described the professional
behaviors.

j*32012-11-18 08:11

8 楼

好奇地问下，0有什么特殊吗?

【在 j****y 的大作中提到】

: 1,2 都容易，按0 ....... 感觉是在开玩笑

j*x2012-11-18 08:11

9 楼

呵呵，哥们，胃肠道科医生我天天打交道，某个患者具体怎么用药很多时候他们的的确
确还得问我，所以给他们扫盲也是我的任务之一。
别管天真不天真，国内这1亿携带，要是都遇上你这样的医生，那疫苗也无解。话不中
听，谁让我天真呢

【在 d**i 的大作中提到】

: 哥们，我消化科医生，告诉你句实在话，乙肝抗病毒治疗，抗肝纤维化治疗，预防肝癌
: 治疗，别当真，谁当真，谁天真。除了疫苗，无解。

z*r2012-11-18 08:11

10 楼

是不是色情聊天服务？1是讲中文的，2是讲英文的，0就得动真格的了

【在 j****3 的大作中提到】

: 好奇地问下，0有什么特殊吗?

d*i2012-11-18 08:11

11 楼

给病人是不能这么说，但专业人士这样乐观，就太天真了。我不给你卖资历。给病人
点安慰是应当的，但遇到过份天真地医生，包括吹牛无极限的研究人员，过分治疗，
就更对不起病人了。希望你不要给病人吹嘘这些不着调的东西。这也是一种负责的精神
。从干扰素，到核苷酸酶抑制剂，教训还少吗？

d*i2012-11-18 08:11

12 楼

不要说给我扫盲，你应当先查查我是谁。

j*x2012-11-18 08:11

13 楼

建议你先看清我写的内容，究竟有没有哪一点符合你说的“不着调”，再看看我乐观的
是哪些方面，别光自己臆想来脑补。医学工作者，尊重事实是基本素质吧
不管教训有多少，乐观还是悲观，更不管究竟你我是谁，咱们都请自重。“谁当真，谁
天真”这样的话，我就一笑了之了

【在 d**i 的大作中提到】

: 给病人是不能这么说，但专业人士这样乐观，就太天真了。我不给你卖资历。给病人
: 点安慰是应当的，但遇到过份天真地医生，包括吹牛无极限的研究人员，过分治疗，
: 就更对不起病人了。希望你不要给病人吹嘘这些不着调的东西。这也是一种负责的精神
: 。从干扰素，到核苷酸酶抑制剂，教训还少吗？

s*y2012-11-18 08:11

14 楼

我不知道为什么一些搞临床的人要那么刻意的去贬低基础研究的意义，也许是他们的教
育方式的不同？临床的人可能了解更多的是“目前”有什么方法，以及“目前”什么病
是不能解决的，却往往忘记了一点：生物医学的存在意义本来就是为了解决临床上目前
还不能解决的问题的。如果某个病已经有很好的解决方法的话，那我们去研究它岂不是
多此一举？
我不是病毒学方面的专家，但是我因为在医学院里接触的东西比较多，对这个肝炎的问
题大致有一点点了解。首先，目前在研究界里，对乙肝病毒抑制的研究还是有一些进展
的，比方说美国这里就有好几个本来是用来治疗HIV的逆转录酶的药，发现对乙肝病毒
也有很好的疗效，有几个还进入了clinical trial,（其中有一个在我以前工作的地方
做的trial, 所以我知道）。
第二，好几个貌似是搞临床的人，有点过于盲目夸大这个乙肝疫苗的作用了。乙肝疫苗
当然很重要，但是对于中国将近一亿已经感染了乙肝的人,你们打算让他们怎么办？让
他们自生自灭么？在此必须举一个数字，那就是整个世界，感染了HIV 的人，在2010
大概是3千5百万。既然能让人去搞对HIV的研究，为什么不能容忍人去搞对HBV的研究？
那一亿多人不是人么？
第三，搞乙肝研究和推广疫苗并不矛盾啊。并不是说搞了这个研究就不搞疫苗了。这两
者完全可以互相不耽误。
当然，具体说到这个新发出来的文章，其实我几个月前就对此是持保留的态度。我当时
就说过，这个文章仅仅说明了中国科学家可以做到和国外同行一样好的水平，而并不能
说明国内的科学已经领先世界了。乙肝研究在国外长期没有进展的很大一个原因就是因
为国外对此不重视，不给资源。

n*y2012-11-18 08:11

15 楼

你说的都是好人好事好愿望
RY可不是这样想---他是要利用这离实际应用还差得远的苗头立刻吵做,推翻旧官僚,争
权夺利做新体制主人.
ohyeah988话很难听,但并没有说TG研究治疗HBV是错误的,只是骂TG的防疫做得太差了;
同时你和ROCKEFELLER的具体技术评论都是说还有很多疑点,离实际远去了.

z*u2012-11-18 08:11

16 楼

不错。好文。领教了。
我也是临床医生。同时也做研究。确实感到很多临床医生对基础研究的意义和概念存在
轻视。也不了解从基础研究到临床应用之间的gap .只是单纯问“啥时候能拿来治病”。
这个gap 其实就是那些translational study需要来弥补的。

HBV

【在 j****x 的大作中提到】

: 注：
: 这篇帖子，大概是我去年底的时候，写给水木antiHBV版友的展望。对他们中的很多人
: 而言，最有意义问题的莫过于，何时能够出现彻底治愈乙肝的新药，可以从遥遥无期的
: 抗病毒治疗中解脱出来，进而从生理到心理上恢复为一个正常人。
: 版面上做肝病学相关研究的同修可能并不太多，在本版重贴旧帖，目的之一在于借HBV
: 受体这一新发现的讨论，引起更多不同领域研究者对这一问题的关注。或许，你手中就
: 掌握着解决这一医学难题的金钥匙，只是可能你还没有意识到这一点。
: ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~
: 曙光渐露，充满期待的未来十年
: 即将过去的2011，对于从事肝脏病学临床实践与研究的人而言，无疑是激动人心的一年