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肿瘤免疫治疗：三十年磨一剑 (作者：杨青)
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肿瘤免疫治疗：三十年磨一剑 (作者：杨青)# Biology - 生物学
l*j
1 楼
“百公里”暴走落幕 6800人穿越深圳(图)
深圳新闻网讯 21日晚７时，第十届深圳穿越百公里暴走活动平安落下帷幕。
深圳百公里驴友的盛宴
本次“在路上·十年”为主题的暴走活动中，报名者达８０００多人。其中参加走完全
程９２公里的标准组４０００多人，从盐田二线公路口出发的３６公里体验组３３００
人。另外，还有不少没有报名者也参加了穿越活动。
。。。。。。
新闻：http://news.sznews.com/content/2010-03/22/content_4473447.htm
图片： http://www.doyouhike.net/forum/sz100km//414732,0,0,1.html
据说今年有上万人参加此次活动。
活动组织者：磨房， www.doyouhike.net
想念在深圳爬山的日子。
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j*x
2 楼
http://web.yyjjb.com:8080/html/2014-04/18/content_207700.htm
编者按：本栏目2013年研发盘点的最后一篇毫无疑问落到肿瘤免疫治疗这一大热领域。
在4个多月的写作过程中，作者翻阅上百篇国内外文献，走访中国学者，围绕该疗法的
发现历史到最新思维范式，结合行业并购、研发挫败种种事件回答了这样一个问题——
为什么每个人都想成为这项技术的领跑者。其间不乏许多曲折和悲欢的情节。更惊喜的
是，作者手绘插图，为全文增添色彩。30年后，肿瘤免疫疗法强势回归公众视野，经过
漫长探索之后，必将有更多像结尾讲述的琳达那样的病人，从这一革命性医药技术中获
益。
作者的话：
一个很关键、悬而未解的问题是怎样运用生物标记物依照个性化医疗的原理来挑选最合
适接受肿瘤免疫治疗的病人。这是从事转化科学研究的同行们关注的。
在过去的12个月，对我和许多专注癌症研究的同行们是一段激动人心的旅程。2013年9
月，在上海，我们阿斯利康亚洲及新兴市场创新医药部将公司第一个在中国发现的临床
前候选药物送入全球肿瘤研发管线上。该项目从启动到候选药物投资决定只用了20个月
时间。这是我们在中国的创新药发现工作的一个重要里程碑。2014年春，我们在英国的
肿瘤创新医药部的同事们也将针对表皮生长因子EGFR突变型肺癌的第三代靶向药物
AZD9291推到Ⅲ期临床试验阶段。当然，对全球癌症研究的科学家和医生来说，最令人
瞩目的行业进展无疑是肿瘤免疫治疗。
十大科学突破居首
《科学》杂志将肿瘤免疫治疗列为2013年十大科学突破的首位。有关肿瘤免疫治疗的临
床试验进展、企业合作、并购、融资的新闻层出不穷。CTLA-4、PD-1、PD-L1这些热门
靶点也频繁被业界媒体提及。
其实，肿瘤免疫治疗从1891年纽约一名外科医生William Coley用细菌来治疗肿瘤的试
验开始，经历了漫长的探索，遭遇重大挫折。直到1984年，美国国立癌症研究院史蒂夫
·罗森伯格（Steve Rosenberg）团队成功地用高剂量白细胞介素2（IL-2）治愈第一例
病人，给肿瘤免疫治疗带来一线曙光。此后，新技术新治疗方案包括单克隆抗体、肿瘤
疫苗不断涌现，虽然对一些病人和适应症有效，但没能被大规模应用。30年后，让这个
领域扬眉吐气的是两类治疗途径：一种是针对免疫检验点的抗体；另一种是表达嵌合抗
原受体的自体T细胞疗法。
免疫检验点抗体是通过激活病人自身免疫系统中的T细胞来消灭肿瘤细胞（见图1：免疫
检验点共信号机制和图2：免疫检验点抗体作用机理）。CTLA-4单抗Ipilimumab是唯一
被批准上市的免疫检验点抑制剂。该抗体由Medarex公司发现，授权百时美施贵宝开发，
在恶性黑色素肿瘤患者上取得显著生存获益，于2011年在美国批准上市。另一个CTLA-4
单抗tremelimumab也是由Medarex公司发现，经辉瑞开发，又转让给阿斯利康继续开发。
针对PD-1和PD-L1的单抗有多家公司开发，竞争十分激烈。目前，在后期临床试验的有
nivolumab (PD-1)、lambrolizumab (PD-1)和MPDL3280A（PD-L1）。其他针对OX40、
4-1BB的多个单抗在早期开发中。与此同时，CTLA-4和PD-1单抗的联合治疗试验也在进
行，并取得阶段性成果。过去3年，ASCO（美国临床肿瘤协会）年会上，免疫检验点抑
制剂单抗临床试验数据发布都是令人瞩目的亮点。预计今后几年内会有多个免疫检验点
抗体上市，适应症也会扩充到其他肿瘤类型。
研发领域跌宕起伏
嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR)是运用病人自体T细胞的个性化治疗方法。其临床试验由
几个美国研究机构主导。根据这些试验结果，CAR在其他治疗方法无效的淋巴癌患者身
上有效率很高。对部分病人，血液肿瘤在几天内溶解消失。当然，CAR制备过程的复杂
性对临床试验的规模是一个限制，所以现在病例数与免疫检验点抗体相比要少很多，
且主要局限于表达CD19抗原的肿瘤（见图3：嵌合抗原受体CAR自体T细胞疗法）。
肿瘤免疫疗法是一个广大领域。除了免疫检验点抗体、CAR捷报频传之外，还有其他途
径，比如肿瘤疫苗。2010年美国批准上市的Sipuleucel-T是一种针对前列腺癌的自体树
突状细胞疫苗，也是第一个被批准上市的治疗性肿瘤疫苗。这个产品在上市时给业界带
来很高期望。可惜在市场上表现差强人意。2014年3月17日，溶瘤病毒疫苗OncoVex在恶
性黑色素瘤患者的Ⅲ期试验阶段性结果公布，数据不错。3天之后，MAGE-A3抗原疫苗的
针对非小细胞肺癌的大型Ⅲ期试验没有到达预期效果。4月4日，OncoVex Ⅲ期试验的正
式结果公布，达到了主要终点，但次要终点OS总生存期没有达到，可谓一波三折。这种
跌宕起伏充分反映了我们对肿瘤疫苗分子细胞水平上机制的了解依然十分有限，该领域
潜力和研发风险巨大，对以后的肿瘤疫苗研发有很多启发。
革命性医药技术的发展往往是一个在黑暗中摸索的过程，需要科学家持续的努力和不断
的调整，输赢不在起跑线上。以CTLA-4单抗为例，tremelimumab的临床试验与
ipilimumab并驾齐驱，本来有机会成为第一个被批准的免疫检验点抗体，但可惜因多种
因素，一线治疗的Ⅲ期试验意外提前中止。Ipilimumab后来居上，是汲取了
tremelimumab的教训，在临床试验方案上作了改进。
CAR技术自1989年起，经过三代演进：第一代只有T细胞刺激因子，没有共刺激因子；第
二代只有单个共刺激因子；第三代才有两个共刺激因子。这些改进都是基于一系列临床
试验，对CAR的有效性有显著提高。从更宏观的角度来看，CAR是肿瘤过继细胞转移治疗
的一种。其他的疗法还有肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)和T细胞受体（TCR）等等。这些疗法
都在早期试验阶段，尚有大量未知因素。CAR的成功是免疫学家集思广益，不断试错的结
晶。中国古人说：“失败是成功之母”，用在肿瘤免疫的案例上是再恰当不过了。
试验设计的思维框架
肿瘤免疫治疗不但对一部分病人疗效显著，而且对该类新药临床试验方案设计与安全性
评估都带来新的范式（Paradigm）和思维框架。
首先，传统的临床试验终点依赖在不同药剂量下对肿瘤大小的评估，假设肿瘤体积的变
化趋势是单一的。在免疫检验点单抗的临床试验中，有一部分病人的肿瘤体积在前几个
月会变大，药物的疗效要几个月后才能逐渐显现，然后肿瘤体积再逐渐变小，得到控制
。所以该类新药的临床试验方案设计需要考虑到这些新的变数，以最优化的疗程、终点
与统计学方法来测试新药的疗效。
其次，在免疫检验点单抗的临床试验中，应答率并不高。但对小部分有疗效的病人，药
物的作用往往可以持续一年到几年的时间。在ipilimumab的长期试验中，1861个黑色素
瘤病人中，22%存活3年，17%存活7年或更长时间。这与肿瘤小分子靶向药物有不少区别
。在宾州大学CAR的首次临床试验中只有3个病人，都有疗效，两个病人症状完全缓解。
一个很关键的、悬而未解的问题，是怎样运用生物标记物依照个性化医疗的原理来挑选
最合适接受肿瘤免疫治疗的病人。这是我从事转化科学研究的同事和同行们都很关注的。
最后，肿瘤免疫治疗虽然避免了一些传统肿瘤药物的毒性，但带来新的安全性的挑战。
CAR会引起急性不良反应（包括发烧、低血压和极度疲乏）。免疫检验点单抗也可能引
起自身免疫系统相关的严重不良反应（例如大肠炎和下垂体炎等），甚至死亡。
2014年4月9日，纪念斯隆-凯特琳癌症中心基于安全性原因，暂停了一个CAR临床试验的
病人入组。时值美国肿瘤研究协会AACR年会期间，这个决定引起了业界高度关注。怎样
理解这些不良反应的成因并制订相应的安全性评价标准与临床试验方案也是业界的当务
之急。
来自亚洲科学家的贡献
肿瘤免疫治疗的大量早期研究与临床试验是由美国大学科研机构、小型生物科技公司和
大型药企来主导。来自亚洲的科学家们作出了特别突出的贡献。PD-1由日本京都大学本
庶佑教授于1992年发现。日本药厂小野制药与Medarex公司自2005年合作开发PD-1。
PD-L1由中国科学家陈列平(Lieping Chen)教授于1999年发现。他现任美国耶鲁大学医
学院免疫生物学和医学系教授、耶鲁癌症中心肿瘤免疫学主任。他的实验室对免疫检验
点的共刺激机制作出一系列重要发现，包括PD-L1和4-1BB等。
刘勇军（Yong Jun Liu）博士是世界著名免疫学家。在过去20年间，在免疫应答、发育
、树突状细胞与新型疫苗等多个领域有开创性的发现，在国际期刊上发表了超过230篇
文章。在担任美国MD安德森癌症中心免疫系系主任时，刘勇军博士首次发现刺激OX40可
以阻止肿瘤内免疫抑制性T细胞功能（Treg），并研发了针对OX40的人源化抗体。
2012年底，该抗体以超过3.3亿美元的金额（包括里程金）通过许可证转让给葛兰素史克
。这是MD安德森癌症中心有史以来最大的对制药业的技术转让。刘勇军博士2014年1月加
入阿斯利康下属位于美国马里兰州MedImmune生物制药研发部，担任资深副总裁。我今年
2月去美国出差，有机会与他见面，对他的学识与远见十分敬佩。
陈列平和刘勇军这两位免疫学界的世界级顶尖科学家，不但是学术、工业界的两栖人才，
还有医学、基础科学的双重学术训练，更有中美欧文化背景。他们可以将实验室的发现
与临床研究连接起来，以整体视角探索科学前沿和新药发现。
风投并购仍频
肿瘤免疫治疗临床试验的一系列成功，不但激励了科学家，对美国风险投资人、创业者、
生物科技公司及跨国药企的战略有深远的影响。
近几年来，这个领域成为投资并购合作的大热点。2009年，百时美施贵宝以24亿美元收
购Medarex公司。2012年，诺华与宾州大学合作，取得CAR知识产权，斥资2000万美元在
宾大校园建立一个专门的研发中心。2013年，阿斯利康MedImmune部门以5亿美元收购
Amplimmune公司。专注于CAR技术的创业公司Juno Therapeutics接受1.45亿美元的A轮
融资。2014年1月，阿斯利康与Immunocore公司就ImmTAC技术合作，里程金总额达3亿美
元。2月，默沙东与Ablynx公司就免疫检验点纳米抗体技术合作，里程金总额达23亿美
元。3月，百时美施贵宝与Five Prime公司就肿瘤免疫检验点通路的新靶点合作，里程
金总数3亿美元。
花旗银行分析师认为，肿瘤免疫治疗在10年内有潜力成为一个350亿美元的市场。这是
基于一系列乐观的假设：适应症扩大到主要癌症种类，联合治疗能支持高昂价格模式并
扩展适应症，及延长治疗周期。在中国，2014年3月18日国家卫计委在启动重大新药创
制科技重大专项2015年度课题申报工作的通知中，明确将PD-1、PD-L1和CTLA-4列为肿
瘤免疫重要新靶点。
阿斯利康首席执行官Pascal Soriot上任后，将肿瘤定为三大核心疾病领域之一，肿瘤
免疫治疗成为公司的战略重点。通过MedImmune生物制药研发部，肿瘤免疫产品管线包
括tremelimumab（CTLA-4）、MEDI4736（PD-L1)、MEDI6469 (mOX40)和从Amplimmune收
购的PD-1抗体（AMP514）。这些针对不同靶点的抗体为联合治疗提供了各种可能性。同
时，阿斯利康创新医药部也有富有潜力的小分子肿瘤新药进展迅速，提供了更多抗体与
小分子不同机制联合治疗的可能性。刘勇军博士的加盟与陈列平教授的指导无疑会让阿
斯利康在肿瘤免疫治疗领域的科学领导力更进一步。
军人琳达的故事
1984年11月，美国国立癌症研究院。琳达·泰勒因晚期转移性黑色素瘤参加了一项由史
蒂夫·罗森伯格博士主持的用IL-2进行肿瘤免疫治疗的临床试验。在她之前，已有80个
病人参加试验，没有一人存活。面对癌症的挑战，罗森伯格博士决定大幅度增加剂量。
琳达当时在美国海军服役，从事文秘工作。她勇敢地克服了种种毒副作用，坚持完成了
一个月的治疗出院。她的病情逐渐稳定，最后体内肿瘤完全消失。
奇迹发生了。琳达成为第一个由肿瘤免疫疗法治愈的病人，也是现代肿瘤学的一个历史
见证人。琳达从死亡边缘回来，决定继续服役。她取得了工商管理硕士等3个硕士学位
，担任一系列指挥工作。她军功卓著，24年后以海军上校军衔退休。
2013年12月，琳达回到国立癌症研究院，与罗森伯格博士重逢。他们共同参与拍摄一
部有关癌症历史的大型纪录片，向世界分享这个时间跨度近30年的故事。
1985年，罗森伯格博士成为《新闻周刊》封面人物。他用IL-2进行肿瘤免疫治疗的临床
试验结果在《新英格兰医学杂志》发表。在文章摘要的结尾，他谨慎地写道：“在对该
（白细胞介素2肿瘤免疫）治疗的价值下结论之前，我们需要对这种治疗方法进一步开
发和对病人进行跟踪。”
30年后，肿瘤免疫疗法再次强势回归公众视野，在更多病人身上获得显著疗效。
2014年ASCO将在5月底召开，大量肿瘤免疫治疗的最新临床试验结果即将发布，让我们
一同见证更多奇迹。
（本文作者杨青博士在过去3年多里担任阿斯利康亚洲及新兴市场创新医药研发副总裁
。4月15日，他加入药明康德担任执行副总裁和首席运营官。杨青是百华协会
（BayHelix）共同创始人之一，也是药物信息协会（DIA）中国顾问委员会成员。
本文写作是他在阿斯利康任内完成。）
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w*e
3 楼
当年我们学校每届初三都要从华强北走到沙头角.这有人走过么?
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T*u
4 楼
mark
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l*j
5 楼
我N年前曾经参加过一次深圳百公里，只走了60公里，从蛇口海上世界走到大梅沙。
走完回去一个星期没缓过来，看到楼梯，腿肚子就打战。。。
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d*p
6 楼
算是对肿瘤免疫治疗领域一个比较好的总结。
免疫治疗的终极目标，就是在肿瘤内重建各方面都完备的免疫反应，并避免引起系统性
的免疫副作用。当肿瘤内的免疫反应恢复到正常，就能够清除肿瘤，并且形成免疫记忆
。免疫反应是一个逐级递增的过程，包括多种免疫细胞的参与，除了直接的抗原特异性
杀伤，还有NK这种对MHC表达异常细胞的非特异性杀伤，甚至还有很多误伤。总的来说
，当免疫系统恢复到正常水平，肿瘤是几乎无法再逃避的。而目前的治疗方法，都是准
对整个反应循环中的某一步或某个点进行调节，只能在某些病人里能够激活足够的反应
，实现治愈，CTLA-4抗体对黑色素瘤的治疗，就有20%以上的长期存活病人。
肿瘤免疫治疗，刚刚起步，治疗方式更谈不上精细，但是这是目前能够治愈转移后肿瘤
的唯一方法，也是转移病人唯一的希望。需要要做的，还要完善的东西还很多很多，即
是挑战，也是机遇。
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m*1
7 楼
在上海走过 50 公里，一直想参加百公里，没参加成。
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X*n
8 楼
学习了
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j*s
9 楼
在深圳呆了8年，无数次被人拉去参加，均宛然拒绝
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T*8
10 楼
我一时看不懂技术细节，但是这个重点讲原理，讲为什么要这样做的写作，是值得称赞
的。
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i*j
11 楼
我去探过班，那时他们第一天晚上住在山上.
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w*a
12 楼
"免疫系统恢复到正常水平，肿瘤是几乎无法再逃避的"
癌症患者免疫系统没有不正常吧。

【在 d*p 的大作中提到】
: 算是对肿瘤免疫治疗领域一个比较好的总结。
: 免疫治疗的终极目标，就是在肿瘤内重建各方面都完备的免疫反应，并避免引起系统性
: 的免疫副作用。当肿瘤内的免疫反应恢复到正常，就能够清除肿瘤，并且形成免疫记忆
: 。免疫反应是一个逐级递增的过程，包括多种免疫细胞的参与，除了直接的抗原特异性
: 杀伤，还有NK这种对MHC表达异常细胞的非特异性杀伤，甚至还有很多误伤。总的来说
: ，当免疫系统恢复到正常水平，肿瘤是几乎无法再逃避的。而目前的治疗方法，都是准
: 对整个反应循环中的某一步或某个点进行调节，只能在某些病人里能够激活足够的反应
: ，实现治愈，CTLA-4抗体对黑色素瘤的治疗，就有20%以上的长期存活病人。
: 肿瘤免疫治疗，刚刚起步，治疗方式更谈不上精细，但是这是目前能够治愈转移后肿瘤
: 的唯一方法，也是转移病人唯一的希望。需要要做的，还要完善的东西还很多很多，即
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c*a
13 楼

～～～～～～～～～～～～～～～～～
肿瘤免疫的人会说，癌症患者免疫系统针对肿瘤的免疫反应几乎是完全失败的。

【在 w***a 的大作中提到】
: "免疫系统恢复到正常水平，肿瘤是几乎无法再逃避的"
: 癌症患者免疫系统没有不正常吧。
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c*a
14 楼
写的好，老兄的跟贴也写的好。
不过写一篇科普需要看一两百篇文献吗？我还以为只要看看nature reviews cancer/
immunology上面的review就可以了。
而且ctla-4作者没提MD Anderson免疫系的现任主任james Allison；他是接替yong-jun
liu的位置的，最早发现ctla-4和去开发抗体的吧，估计会拿个lasker。
勇军的主要贡献在于发现pDC，对于ox40抗体的开发不清楚，不好说。而且yong-jun这
几年从md anderson到baylor institute of immunology, 再到medimmune,跳动这么频
繁，不知道有什么原因。据说他几年前到dallas的时候也是拿了巨额经费，我们的几个
老板眼红的不行啊，没想到人两年又走了，让人费解。

【在 d*p 的大作中提到】
: 算是对肿瘤免疫治疗领域一个比较好的总结。
: 免疫治疗的终极目标，就是在肿瘤内重建各方面都完备的免疫反应，并避免引起系统性
: 的免疫副作用。当肿瘤内的免疫反应恢复到正常，就能够清除肿瘤，并且形成免疫记忆
: 。免疫反应是一个逐级递增的过程，包括多种免疫细胞的参与，除了直接的抗原特异性
: 杀伤，还有NK这种对MHC表达异常细胞的非特异性杀伤，甚至还有很多误伤。总的来说
: ，当免疫系统恢复到正常水平，肿瘤是几乎无法再逃避的。而目前的治疗方法，都是准
: 对整个反应循环中的某一步或某个点进行调节，只能在某些病人里能够激活足够的反应
: ，实现治愈，CTLA-4抗体对黑色素瘤的治疗，就有20%以上的长期存活病人。
: 肿瘤免疫治疗，刚刚起步，治疗方式更谈不上精细，但是这是目前能够治愈转移后肿瘤
: 的唯一方法，也是转移病人唯一的希望。需要要做的，还要完善的东西还很多很多，即
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m*D
15 楼
谢。今晚就拿这个作消遣。也是搞肿瘤的，从没有看过这个方向。今晚要好好读一下。

【在 j****x 的大作中提到】
: http://web.yyjjb.com:8080/html/2014-04/18/content_207700.htm
: 编者按：本栏目2013年研发盘点的最后一篇毫无疑问落到肿瘤免疫治疗这一大热领域。
: 在4个多月的写作过程中，作者翻阅上百篇国内外文献，走访中国学者，围绕该疗法的
: 发现历史到最新思维范式，结合行业并购、研发挫败种种事件回答了这样一个问题——
: 为什么每个人都想成为这项技术的领跑者。其间不乏许多曲折和悲欢的情节。更惊喜的
: 是，作者手绘插图，为全文增添色彩。30年后，肿瘤免疫疗法强势回归公众视野，经过
: 漫长探索之后，必将有更多像结尾讲述的琳达那样的病人，从这一革命性医药技术中获
: 益。
: 作者的话：
: 一个很关键、悬而未解的问题是怎样运用生物标记物依照个性化医疗的原理来挑选最合
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n*e
16 楼
我是做肿瘤疫苗的。CTLA-4,PD1以及PD1L1抗体治疗对我研究的启示就是免疫系统对肿
瘤免疫监视很强大。所有针对肿瘤细胞的免疫反应都已经产生,只不过是被抑制了。对
肿瘤免疫监视和肿瘤免疫逃逸的进化就像是拉据战，时间站在肿瘤这边。要是能够分析
出这些有效的特异的免疫反应的抗原,开发成预防性的肿瘤疫苗,加强对肿瘤的免疫监视
,应该能够有效的降低肿瘤的发生率，至少能够延长场拉据战。
一直听说肿瘤免疫监视有效的抑制了绝大部分的肿瘤发生,有时还有估计的百分比。只
是一直没有找到直接的文献。不知道哪位知道这样的文献分享？在此多谢了。
avatar
d*p
17 楼
笔误，我这里说的是肿瘤里面的免疫反应恢复到正常。

【在 w***a 的大作中提到】
: "免疫系统恢复到正常水平，肿瘤是几乎无法再逃避的"
: 癌症患者免疫系统没有不正常吧。
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n*e
18 楼
肿瘤的免疫抑制有局部的，也有系统的吧。

【在 d*p 的大作中提到】
: 笔误，我这里说的是肿瘤里面的免疫反应恢复到正常。
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c*a
19 楼
是的，晚期病人的免疫系统肯定是非常微弱的，针对肿瘤的免疫反应那是一直被抑制的。
以前华大的肿瘤免疫的那个牛人不是提出一个cancer immunoeditting三阶段嘛，三个e
,
elimination, equilibrium, escape

【在 n******e 的大作中提到】
: 肿瘤的免疫抑制有局部的，也有系统的吧。
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d*p
20 楼
这个是Robert Schreiber的理论。
总体不错，个人有些不同意的地方，比如在肿瘤起始阶段，我个人认为是因为早期的突
变如P53， PTEN这些，没有免疫原性，对细胞总体的改变也不大，因此免疫系统没有识
别到，这些单个的细胞于是逐步扩增，同时积累各种突变，而其中有些突变就能够形成
各种对抗免疫细胞识别机制，包括物力屏障，抵抗免疫细胞主动运输，减少抗原呈递，
形成抑制性微环境等一系列步骤，最后形成一个能够完全对抗和逃避免疫攻击的瘤体组
织。 不太认同他理论里说的先能够完全清除，再过渡到平衡这个过程。

的。
个e

【在 c******a 的大作中提到】
: 是的，晚期病人的免疫系统肯定是非常微弱的，针对肿瘤的免疫反应那是一直被抑制的。
: 以前华大的肿瘤免疫的那个牛人不是提出一个cancer immunoeditting三阶段嘛，三个e
: ,
: elimination, equilibrium, escape
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d*p
21 楼
这个在动物里有不少证据，在病人上，因为没有一个完全没有免疫系统的群体可以比较
，没有非常直接的证据，但是有两个方面的证据非常有说服力，一个是免疫抑制病人，
如器官移植病人，癌症的发病率比常规病人要高很多，另外一个就是有T细胞沁润的肿
瘤，存活率要比没有沁润的好很多，现在在提倡的肿瘤的免疫学分级标准，其预后的效
果，比传统的按病理切变分级还要好很多。
Kasiske BL et al. Am J Transplant. 2004;4(6):905-913.
Le Mire L et al. Br J Dermatol. 2006;154(3):472-477
Herrero JI. Liver Transpl. 2009;15(suppl 2):S90-S94.
Zhang L et al. N Engl J Med. 2003;348(3):203-213
Galon J et al. Science. 2006;313(5795):1960-1964

【在 n******e 的大作中提到】
: 我是做肿瘤疫苗的。CTLA-4,PD1以及PD1L1抗体治疗对我研究的启示就是免疫系统对肿
: 瘤免疫监视很强大。所有针对肿瘤细胞的免疫反应都已经产生,只不过是被抑制了。对
: 肿瘤免疫监视和肿瘤免疫逃逸的进化就像是拉据战，时间站在肿瘤这边。要是能够分析
: 出这些有效的特异的免疫反应的抗原,开发成预防性的肿瘤疫苗,加强对肿瘤的免疫监视
: ,应该能够有效的降低肿瘤的发生率，至少能够延长场拉据战。
: 一直听说肿瘤免疫监视有效的抑制了绝大部分的肿瘤发生,有时还有估计的百分比。只
: 是一直没有找到直接的文献。不知道哪位知道这样的文献分享？在此多谢了。
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n*e
22 楼
感谢文献分享！
读过这个理论的相关文献。我觉得不是说一开始能够完全清除，如果完全清除了，也就
没有肿瘤免疫逃避的进化了。肿瘤的免疫监视包括先天免疫和获得性免疫。你说的早期
突变没有免疫原性是指获得性免疫吧。但是早期的突变能够引起先天免疫反应，也可以
有效清除刚开始转化的细胞。
看了很多相关文献，我的印象就是人的一生有非常多的肿瘤诱发事件，对肿瘤的免疫监
视能够有效地清除绝大部分的诱发的肿瘤。但是例外总会发生，比如有些感染，药物，
或者手术抑制了免疫监视，刚好这期间有肿瘤诱发事件，肿瘤细胞有足够的能力对减弱
的抗免疫应，也有足够的时间进化；或者某一次的肿瘤诱发非常强大，免疫监视不能完
全清除；总之这些意外导致了immunoediting的开始，最终免疫系统输掉了。
在 drp (drp) 的大作中提到: 】
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G*y
23 楼
Check his paper
Robert Schreiber

【在 n******e 的大作中提到】
: 我是做肿瘤疫苗的。CTLA-4,PD1以及PD1L1抗体治疗对我研究的启示就是免疫系统对肿
: 瘤免疫监视很强大。所有针对肿瘤细胞的免疫反应都已经产生,只不过是被抑制了。对
: 肿瘤免疫监视和肿瘤免疫逃逸的进化就像是拉据战，时间站在肿瘤这边。要是能够分析
: 出这些有效的特异的免疫反应的抗原,开发成预防性的肿瘤疫苗,加强对肿瘤的免疫监视
: ,应该能够有效的降低肿瘤的发生率，至少能够延长场拉据战。
: 一直听说肿瘤免疫监视有效的抑制了绝大部分的肿瘤发生,有时还有估计的百分比。只
: 是一直没有找到直接的文献。不知道哪位知道这样的文献分享？在此多谢了。
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j*x
24 楼
有时间的话给讲讲Immunosurveillance理论的变迁吧，起起伏伏这么多年了，至今也没
有定论

【在 d*p 的大作中提到】
: 这个是Robert Schreiber的理论。
: 总体不错，个人有些不同意的地方，比如在肿瘤起始阶段，我个人认为是因为早期的突
: 变如P53， PTEN这些，没有免疫原性，对细胞总体的改变也不大，因此免疫系统没有识
: 别到，这些单个的细胞于是逐步扩增，同时积累各种突变，而其中有些突变就能够形成
: 各种对抗免疫细胞识别机制，包括物力屏障，抵抗免疫细胞主动运输，减少抗原呈递，
: 形成抑制性微环境等一系列步骤，最后形成一个能够完全对抗和逃避免疫攻击的瘤体组
: 织。 不太认同他理论里说的先能够完全清除，再过渡到平衡这个过程。
:
: 的。
: 个e
avatar
G*y
25 楼
同意。肿瘤发生早期没有有效的肿瘤特异抗原，导致免疫系统无法有效识别dysplasia
。肿瘤发生到一定阶段，本身favor immune suppression。

【在 d*p 的大作中提到】
: 这个是Robert Schreiber的理论。
: 总体不错，个人有些不同意的地方，比如在肿瘤起始阶段，我个人认为是因为早期的突
: 变如P53， PTEN这些，没有免疫原性，对细胞总体的改变也不大，因此免疫系统没有识
: 别到，这些单个的细胞于是逐步扩增，同时积累各种突变，而其中有些突变就能够形成
: 各种对抗免疫细胞识别机制，包括物力屏障，抵抗免疫细胞主动运输，减少抗原呈递，
: 形成抑制性微环境等一系列步骤，最后形成一个能够完全对抗和逃避免疫攻击的瘤体组
: 织。 不太认同他理论里说的先能够完全清除，再过渡到平衡这个过程。
:
: 的。
: 个e
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G*y
26 楼
免疫治疗没有所谓的终极目的，case by case的。
肿瘤内所谓的免疫反应回复正常没有量化标准。肿瘤一旦逃逸，免疫系统就没办法再抵
抗了。免疫治疗只能是针对某个时期的某个环节还要针对特异的肿瘤类型和发生阶段。
肿瘤免疫以及肿瘤免疫治疗研究了好久了，很多理论被提出，后来又被否定。PD-
L1和CTLA-4是很有潜力的方案。
我个人很喜欢Chen Lieping和Liu Yongjun。

【在 d*p 的大作中提到】
: 算是对肿瘤免疫治疗领域一个比较好的总结。
: 免疫治疗的终极目标，就是在肿瘤内重建各方面都完备的免疫反应，并避免引起系统性
: 的免疫副作用。当肿瘤内的免疫反应恢复到正常，就能够清除肿瘤，并且形成免疫记忆
: 。免疫反应是一个逐级递增的过程，包括多种免疫细胞的参与，除了直接的抗原特异性
: 杀伤，还有NK这种对MHC表达异常细胞的非特异性杀伤，甚至还有很多误伤。总的来说
: ，当免疫系统恢复到正常水平，肿瘤是几乎无法再逃避的。而目前的治疗方法，都是准
: 对整个反应循环中的某一步或某个点进行调节，只能在某些病人里能够激活足够的反应
: ，实现治愈，CTLA-4抗体对黑色素瘤的治疗，就有20%以上的长期存活病人。
: 肿瘤免疫治疗，刚刚起步，治疗方式更谈不上精细，但是这是目前能够治愈转移后肿瘤
: 的唯一方法，也是转移病人唯一的希望。需要要做的，还要完善的东西还很多很多，即
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G*y
27 楼
Science. 1996 Mar 22;271(5256):1734-6.
Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade.
Leach DR1, Krummel MF, Allison JP.

jun

【在 c******a 的大作中提到】
: 写的好，老兄的跟贴也写的好。
: 不过写一篇科普需要看一两百篇文献吗？我还以为只要看看nature reviews cancer/
: immunology上面的review就可以了。
: 而且ctla-4作者没提MD Anderson免疫系的现任主任james Allison；他是接替yong-jun
: liu的位置的，最早发现ctla-4和去开发抗体的吧，估计会拿个lasker。
: 勇军的主要贡献在于发现pDC，对于ox40抗体的开发不清楚，不好说。而且yong-jun这
: 几年从md anderson到baylor institute of immunology, 再到medimmune,跳动这么频
: 繁，不知道有什么原因。据说他几年前到dallas的时候也是拿了巨额经费，我们的几个
: 老板眼红的不行啊，没想到人两年又走了，让人费解。
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S*s
28 楼
最早发现Ctla-4的是James Allison？这是谁告诉你的？Pierre Goldstein！连ctla-4
对免疫的抑制功能都是Jeffery Bluestone发现的，这才是关键的发现。这个Jim
Allison是开发抗体的，这个credit要给他。不过这离Lasker也太远了吧？ James
Allison现在是拉上他在MD Anderson的情妇拼命的抢credit，故意误导舆论。这不就有
像你这样被误导成了义务宣传员的？ 建议好好阅读这篇新的Science Letter, 搞清楚
才发言。
https://www.sciencemag.org/content/344/6180/149.1.full
Science 11 April 2014:
Vol. 344 no. 6180 p. 149
DOI: 10.1126/science.344.6180.149-a
LETTERS
Immunotherapy: It Takes a Village
We in the cancer immunology and immunotherapy community are thrilled that
Science named “Cancer immunotherapy” as 2013's Breakthrough of the Year (J
. Couzin-Frankel, 20 December 2013, p. 1432). The rapid succession of
clinical successes by blocking antibodies to two immune checkpoints, CTLA-4
and PD-1, and by chimeric antigen-receptor-transduced T cells, shows the
power of basic immunology when translated to therapy. As such, I write to
acknowledge some of the key scientists whose basic discoveries paved the way
for the clinical successes outlined in the Breakthrough issue.
CTLA-4 was originally cloned by Pierre Goldstein (1). Peter Linsley later
demonstrated that its ligands were B7.1 and B7.2, in fact the same as for
the T cell costimulatory receptor CD28 (2, 3). On the basis of in vitro
studies, Jeffrey Bluestone first suggested that, in contrast to CD28, CTLA-4
was an inhibitory receptor (4). A year later, concurrent with similar in
vitro findings from Jim Allison (5), Arlene Sharpe and Tak Mak independently
proved CTLA-4's inhibitory function in genetic knockout mice (6, 7). These
discoveries paved the way for Allison's seminal work demonstrating in murine
tumor models that CTLA-4 blockade induced antitumor responses, supporting
its subsequent clinical development.
An independent sequence of discoveries paved the way for the clinical
development of PD-1/PD-L1 pathway blockers. Almost 10 years after the
cloning of PD-1 by Tasuku Honjo (8), Gordon Freeman demonstrated that its
major ligand was another B7 family member (9) that had been identified a
year earlier by Lieping Chen (10). This ligand-receptor pair was also an
immune “checkpoint” but biologically very different from CTLA-4. Chen went
on to show that many human tumors upregulate PD-L1 (11), commonly as an
adaptive response to γ-interferon produced by antitumor T cells (12). He
also showed that expression of PD-L1 in cancer cells conferred immune
resistance that could be abrogated by antibodies that blocked the PD-L1/PD-1
interaction, leading to tumor regression in mouse models (11).
The origin of chimeric antigen receptors dates back to work by Zelig Eshhar
(13), who first demonstrated that transduction of T cells with chimeric
genes encoding single-chain antibodies linked to a transmembrane region and
an intracellular domain. The intracellular domain, encoding the signaling
adaptor for the T cell receptor, was discovered by Larry Samelson and
Richard Klausner (14). It could redirect T cell killing to cells expressing
the antibody's cognate antigen.
Eventually, millions of cancer patients will benefit from these
immunotherapies and will hopefully be reminded by their physicians that they
are the fruits of decades of basic immunology research, which must continue
to be supported.
Drew Pardoll
Abeloff Professorship in Oncology, Cancer Immunology and Hematopoiesis
Program, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Johns Hopkins University
, School of Medicine, Baltimore, MD 21287, USA.
E-mail: d******[email protected]
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↵ L. E. Samelsonet al., Cell 43, 223 (1985). CrossRefMedlineWeb of
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jun

【在 c******a 的大作中提到】
: 写的好，老兄的跟贴也写的好。
: 不过写一篇科普需要看一两百篇文献吗？我还以为只要看看nature reviews cancer/
: immunology上面的review就可以了。
: 而且ctla-4作者没提MD Anderson免疫系的现任主任james Allison；他是接替yong-jun
: liu的位置的，最早发现ctla-4和去开发抗体的吧，估计会拿个lasker。
: 勇军的主要贡献在于发现pDC，对于ox40抗体的开发不清楚，不好说。而且yong-jun这
: 几年从md anderson到baylor institute of immunology, 再到medimmune,跳动这么频
: 繁，不知道有什么原因。据说他几年前到dallas的时候也是拿了巨额经费，我们的几个
: 老板眼红的不行啊，没想到人两年又走了，让人费解。
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c*a
29 楼
谢谢指教！不过你贴的这个文章不是给jim allison很高的评价了吗？毕竟是他把这个
发现用于肿瘤治疗啊。而且之前他早期的关于克隆tcr的工作历史地位也很高啊，不然
为什么纽约那边几千万米的经费让他当chair主管啊。我觉得lasker本来就是给这样的
发现啊，比如屠呦呦也不是第一个去提取青蒿素的。当然可能每个人对于这些研究的评
价不一样，如果你了解更多，也请不吝赐教。

4

【在 S*****s 的大作中提到】
: 最早发现Ctla-4的是James Allison？这是谁告诉你的？Pierre Goldstein！连ctla-4
: 对免疫的抑制功能都是Jeffery Bluestone发现的，这才是关键的发现。这个Jim
: Allison是开发抗体的，这个credit要给他。不过这离Lasker也太远了吧？ James
: Allison现在是拉上他在MD Anderson的情妇拼命的抢credit，故意误导舆论。这不就有
: 像你这样被误导成了义务宣传员的？ 建议好好阅读这篇新的Science Letter, 搞清楚
: 才发言。
: https://www.sciencemag.org/content/344/6180/149.1.full
: Science 11 April 2014:
: Vol. 344 no. 6180 p. 149
: DOI: 10.1126/science.344.6180.149-a
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b*r
30 楼
对肿瘤免疫没有很多了解。我是做遗传的，肿瘤遗传方面有一定了解。从我的知识角度
，我觉得免疫治疗的最理想前途也就是和传统放疗化疗差不多，对于少数肿瘤特别是突
变数量较少，突变pattern比较特定的肿瘤会有比较好的效果，对于大部分实体瘤则会
很快因突变产生的耐药性而失效。如果免疫治疗必须要针对肿瘤细胞表面的特殊抗原，
肿瘤要对付免疫治疗有的是办法，比如突变掉这个这个抗原。这个抗原如果是一个肿瘤
生长的受体，肿瘤大可以再突变这个受体下游的基因，同样激活这条通路。
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D*9
31 楼
肿瘤在发生和发展过程中， 绝大多数突变都是在细胞内或是核内的蛋白， 不像PD-L1
， 这个免疫细胞如何识别？ 有什么好的理论吗？
还有更多的怕是epigenetic changes, TSG被甲基化这类变化， 这个免疫系统如何识别？
个人认为这个免疫治疗有效的必须是突变多的肿瘤， 或是突变该变了膜上表达的蛋白
。
蛮烦免疫同学给解释一下。
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S*s
32 楼
如果你能好好读一些关于CTLA-4治疗效果的文章，就会知道这个药物和许多化疗药也没
有什么大的不同：第一，毒性大的很，第二，只对melanoma有效，第三，有效10－15％
，第四，。。。。你自己study吧。PD-1和PD-L1那就好太多了（也要你自己study才会
印象深）。这些药物一旦批准，CTLA-4就是垃圾了。James Allison现在就是拼命打压
PD-1/PD-L1，有双重的目的。我的观察，这个Allison是个搞politics的高手，不是他
的credit也敢claim。Lieping Chen和YongJun Liu都太低调了，也是中国人的通病。这
个Lieping Chen，不仅是发现PD-L1，还根据它的功能第一个搞出治疗抗体，anti－PD-
1也是根据这个原理做的。这是个比CTLA-4好太多的药物，得到的credit比Allison可差
多了去了。

【在 c******a 的大作中提到】
: 谢谢指教！不过你贴的这个文章不是给jim allison很高的评价了吗？毕竟是他把这个
: 发现用于肿瘤治疗啊。而且之前他早期的关于克隆tcr的工作历史地位也很高啊，不然
: 为什么纽约那边几千万米的经费让他当chair主管啊。我觉得lasker本来就是给这样的
: 发现啊，比如屠呦呦也不是第一个去提取青蒿素的。当然可能每个人对于这些研究的评
: 价不一样，如果你了解更多，也请不吝赐教。
:
: 4
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S*s
33 楼
如果你认真读了anti-PD-1和PD-L1 therapy的文章，就会知道你是错了。病人一旦有效
，复发和耐药是少之有少！这也是为啥现在pharma为之疯狂的原因之一。而且这个药物
专治实体瘤。
你如果好好study一些Bert Volgelstein的文章，就会知道，肿瘤快速产生突变和
epigenetic modification的同时，会产生大量的抗原，也就是说，产生的比lost的要
多的多。人体的免疫系统是很努力的，就算是晚期癌症，病人还在不停的产生针对各种
抗原的抗体和T细胞。你读几篇Lieping Chen的文章就会知道，在原理上，PD-L1选择性
表达在肿瘤上，把来清除它的T细胞先干掉。PD-L1抗体抢先一步把这个去掉，肿瘤周边
的各种的T细胞全都活了！这种治疗的副作用还很小，why？因为副作用都跑到肿瘤周围
去了。

【在 b****r 的大作中提到】
: 对肿瘤免疫没有很多了解。我是做遗传的，肿瘤遗传方面有一定了解。从我的知识角度
: ，我觉得免疫治疗的最理想前途也就是和传统放疗化疗差不多，对于少数肿瘤特别是突
: 变数量较少，突变pattern比较特定的肿瘤会有比较好的效果，对于大部分实体瘤则会
: 很快因突变产生的耐药性而失效。如果免疫治疗必须要针对肿瘤细胞表面的特殊抗原，
: 肿瘤要对付免疫治疗有的是办法，比如突变掉这个这个抗原。这个抗原如果是一个肿瘤
: 生长的受体，肿瘤大可以再突变这个受体下游的基因，同样激活这条通路。
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b*r
34 楼
我非常希望你说的都是真的。
另一方面，我不认为产生新抗原是肿瘤细胞必定具备的一个特征，而是反过来，因为免
疫系统杀不掉有新抗原的肿瘤细胞，所以你看到的肿瘤细胞会有各种新抗原。因果关系
要搞清楚。

【在 S*****s 的大作中提到】
: 如果你认真读了anti-PD-1和PD-L1 therapy的文章，就会知道你是错了。病人一旦有效
: ，复发和耐药是少之有少！这也是为啥现在pharma为之疯狂的原因之一。而且这个药物
: 专治实体瘤。
: 你如果好好study一些Bert Volgelstein的文章，就会知道，肿瘤快速产生突变和
: epigenetic modification的同时，会产生大量的抗原，也就是说，产生的比lost的要
: 多的多。人体的免疫系统是很努力的，就算是晚期癌症，病人还在不停的产生针对各种
: 抗原的抗体和T细胞。你读几篇Lieping Chen的文章就会知道，在原理上，PD-L1选择性
: 表达在肿瘤上，把来清除它的T细胞先干掉。PD-L1抗体抢先一步把这个去掉，肿瘤周边
: 的各种的T细胞全都活了！这种治疗的副作用还很小，why？因为副作用都跑到肿瘤周围
: 去了。
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S*s
35 楼
不学习文献，就只能“希望”了。真东西摆在面前你也不知道。
多说一句，好好study一些Bert Volgelstein的文章，就会知道，肿瘤快速产生突变
epigenetic modification的同时，会产生大量的抗原。产生抗原不需要免疫系统。你
说的是60年代的选择理论。

【在 b****r 的大作中提到】
: 我非常希望你说的都是真的。
: 另一方面，我不认为产生新抗原是肿瘤细胞必定具备的一个特征，而是反过来，因为免
: 疫系统杀不掉有新抗原的肿瘤细胞，所以你看到的肿瘤细胞会有各种新抗原。因果关系
: 要搞清楚。
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d*p
36 楼
免疫系统的 adaptivity, memory，决定了他与以往所有治疗方法都不同。建议先去了
解一下免疫系统是如何工作的，对理解免疫治疗就容易多了。
本来不想评论肿瘤免疫治疗的大牛们，看说的乱七八糟的，就简单说点。
这几年的免疫治疗大事记，有3个
1. provenge， 第一个fda 批准的cancer vaccine, 里程碑
2. ipilimumab, 第一个target immune system 的肿瘤治疗抗体，里程碑
3. pd1/pdl1 抗体，继ipilimumab之后的重磅炸弹，疗效上去了，副作用下来了，重大
突破
个人观点，James Allison 的对肿瘤免疫治疗的贡献度是最大的，Lieping chen 次之。
和Lieping chen 抢credit的是gorden freeman, 因为是 Lieping chen首先发现的b7-
h1 (pdl-1), 并且主要是他推动了pd1/pdl-1 在肿瘤治疗中的应用。gorden freeman在
晚了一年多之后才发现这个基因，居然把名字还改了，并且他也就是在病毒感染里，和
arlene sharpe一起做了点稀稀拉拉的工作。
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n*e
37 楼
谨慎的乐观，肿瘤免疫治疗或许只是昙花一现。
肿瘤真正的厉害是它随时产生大量的突变。今天你可以用PDL1抗体降低肿瘤的抗免疫能
力，明天它又会突变出另一个抗免疫的方法，周而复始。
另外PDL1抗体增强的是全身的免疫力（并非仅仅对肿瘤），副作用一直是个大问题。
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S*s
38 楼
这位看来是个懂行的。
我也有相似的疑问。Freeman一年多后把同样的基因改个名字，也能抢走credit。 科学
界的judgement也是很成问题的。不过话说回来，Freeman发现B7-H1/PD-L1结合PD-1，
也是有些贡献的。
日本的Honjo发现了PD-1，在基础理论上有贡献。不过Freeman和Honjo都不懂肿瘤，做
病毒和自体免疫去了。

之。

【在 d*p 的大作中提到】
: 免疫系统的 adaptivity, memory，决定了他与以往所有治疗方法都不同。建议先去了
: 解一下免疫系统是如何工作的，对理解免疫治疗就容易多了。
: 本来不想评论肿瘤免疫治疗的大牛们，看说的乱七八糟的，就简单说点。
: 这几年的免疫治疗大事记，有3个
: 1. provenge， 第一个fda 批准的cancer vaccine, 里程碑
: 2. ipilimumab, 第一个target immune system 的肿瘤治疗抗体，里程碑
: 3. pd1/pdl1 抗体，继ipilimumab之后的重磅炸弹，疗效上去了，副作用下来了，重大
: 突破
: 个人观点，James Allison 的对肿瘤免疫治疗的贡献度是最大的，Lieping chen 次之。
: 和Lieping chen 抢credit的是gorden freeman, 因为是 Lieping chen首先发现的b7-
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S*s
39 楼
副作用? 恰恰相反，PD-L1抗体已被业界评为最安全的biologics，原理是增强肿瘤微环
境（microenvironment）中的免疫，而不是增强全身的免疫力。你把这和ctla-4搞混了
吧。这个药和ctla-4是原理上完全不同的药物。ctla-4才是增强全身的免疫力，而且还
增强自体免疫，所以副作用一大堆！
Anti-PD-1的5年survival rate已经出来了，那里来的“周而复始”？呵呵

【在 n**e 的大作中提到】
: 谨慎的乐观，肿瘤免疫治疗或许只是昙花一现。
: 肿瘤真正的厉害是它随时产生大量的突变。今天你可以用PDL1抗体降低肿瘤的抗免疫能
: 力，明天它又会突变出另一个抗免疫的方法，周而复始。
: 另外PDL1抗体增强的是全身的免疫力（并非仅仅对肿瘤），副作用一直是个大问题。
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n*e
40 楼
PD-L1抗体不增强全身的免疫力. can you give a link?
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j*x
41 楼
你有可能把anti-PD-1和anti-PD-L1 antibody搞混了。PD-L1表达特异性更好，所以安
全性确实不是问题。当然，完全的肿瘤特异性是不可能的，但对肿瘤患者而言，“增强
全身免疫力”也未必是件坏事，呵呵

【在 n**e 的大作中提到】
: PD-L1抗体不增强全身的免疫力. can you give a link?
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n*e
42 楼
我觉得免疫节点抗体治疗最大优势在于今后和癌症的早期诊断结合。记得NIH几年前提
出的癌症研究的20个(?)重点中，有一个就是能够检测到小于1mm^3的肿瘤。我想这个目
标应该不难实现，问题是检测到后怎么办。
很少看到对于这么早期癌症治疗的研究。我想这个免疫治疗最能发挥作用的治疗时期，
尤其是
免疫节点抗体治疗。这个时期癌症的免疫抑制少，治疗的特异性高。而且，应该也可以
减少治疗的剂量，从而减少毒性。至于这个时期肿瘤细胞的免疫原性如何，没有深入做
过这方面的文献查找（哪位大侠知道，能够分享，这里先谢过了！），间接的证据就是
癌症的免疫监视系统方面的研究，证明了哪怕是自身的免疫反映，都可以在一定程度上
清除，抑制早期的癌细胞。
化学药物也是一个很好的选择，现在也有癌症预防药物的研究和临床实验。就是化学药
物比较局限在某几种癌症，或者某几种突变。不像免疫节点治疗那样广谱。

之。

【在 d*p 的大作中提到】
: 免疫系统的 adaptivity, memory，决定了他与以往所有治疗方法都不同。建议先去了
: 解一下免疫系统是如何工作的，对理解免疫治疗就容易多了。
: 本来不想评论肿瘤免疫治疗的大牛们，看说的乱七八糟的，就简单说点。
: 这几年的免疫治疗大事记，有3个
: 1. provenge， 第一个fda 批准的cancer vaccine, 里程碑
: 2. ipilimumab, 第一个target immune system 的肿瘤治疗抗体，里程碑
: 3. pd1/pdl1 抗体，继ipilimumab之后的重磅炸弹，疗效上去了，副作用下来了，重大
: 突破
: 个人观点，James Allison 的对肿瘤免疫治疗的贡献度是最大的，Lieping chen 次之。
: 和Lieping chen 抢credit的是gorden freeman, 因为是 Lieping chen首先发现的b7-
avatar
n*e
43 楼
我不做Tcell，但是我的理解是所有的CHECKPOINT PROTEIN AND RECEPTOR是一个对子，
一个在DC（APC）一个在T CELL。肿瘤利用了这个机制来逃避免疫系统。
所以,理论上:
1,CHECKPOINT ANTIBODY增强全身免疫力，导致副作用。
2.CHECKPOINT PROTEIN AND RECEPTOR可能存在很多，今天你可以用PDL1抗体降低肿瘤
的抗免疫能力，明天它又会突变出另一个抗免疫的方法，譬如说B7-H9（尚未发现），
周而复始。
但是实践中，这并不影响我们发CNS，不影响FDA批准新药。
avatar
n*e
44 楼
多谢！

【在 G*********y 的大作中提到】
: Check his paper
: Robert Schreiber
avatar
G*y
45 楼
肿瘤里的T cells是不是具备抗原特异性针对Bert Volgelstein文章中提到的突变和被
修饰的gene，这个有什么证据吗？
Block PD-L1有效，前提是针对tumor cell本身高表达PD-L1 or 肿瘤本身的immune
microenvironment表达PD-L1.
新英格兰上的这篇文章，
Safety and Activity of Anti–PD-L1 Antibody in Patients with Advanced Cancer
N Engl J Med 2012; 366:2455-2465June 28, 2012
Among patients with a response that could be evaluated, an objective
response (a complete or partial response) was observed in 9 of 52 patients
with melanoma, 2 of 17 with renal-cell cancer, 5 of 49 with non–small-cell
lung cancer, and 1 of 17 with ovarian cancer. Responses lasted for 1 year or
more in 8 of 16 patients with at least 1 year of follow-up.

【在 S*****s 的大作中提到】
: 如果你认真读了anti-PD-1和PD-L1 therapy的文章，就会知道你是错了。病人一旦有效
: ，复发和耐药是少之有少！这也是为啥现在pharma为之疯狂的原因之一。而且这个药物
: 专治实体瘤。
: 你如果好好study一些Bert Volgelstein的文章，就会知道，肿瘤快速产生突变和
: epigenetic modification的同时，会产生大量的抗原，也就是说，产生的比lost的要
: 多的多。人体的免疫系统是很努力的，就算是晚期癌症，病人还在不停的产生针对各种
: 抗原的抗体和T细胞。你读几篇Lieping Chen的文章就会知道，在原理上，PD-L1选择性
: 表达在肿瘤上，把来清除它的T细胞先干掉。PD-L1抗体抢先一步把这个去掉，肿瘤周边
: 的各种的T细胞全都活了！这种治疗的副作用还很小，why？因为副作用都跑到肿瘤周围
: 去了。
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G*y
46 楼
对Provenge有一点了解，这个里程碑式的vaccine我觉得更大程度上是科学家试图通过
免疫系统的细胞来治疗肿瘤的尝试并且被药厂购买开发推向临床。
它针对的肿瘤非常局限。这个vaccine作为被FDA批准的药物，其价格比实验室里高很
多。商业运作是其中非常重要的因素。

之。

【在 d*p 的大作中提到】
: 免疫系统的 adaptivity, memory，决定了他与以往所有治疗方法都不同。建议先去了
: 解一下免疫系统是如何工作的，对理解免疫治疗就容易多了。
: 本来不想评论肿瘤免疫治疗的大牛们，看说的乱七八糟的，就简单说点。
: 这几年的免疫治疗大事记，有3个
: 1. provenge， 第一个fda 批准的cancer vaccine, 里程碑
: 2. ipilimumab, 第一个target immune system 的肿瘤治疗抗体，里程碑
: 3. pd1/pdl1 抗体，继ipilimumab之后的重磅炸弹，疗效上去了，副作用下来了，重大
: 突破
: 个人观点，James Allison 的对肿瘤免疫治疗的贡献度是最大的，Lieping chen 次之。
: 和Lieping chen 抢credit的是gorden freeman, 因为是 Lieping chen首先发现的b7-
avatar
n*e
47 楼
很遗憾见到Provenge的商业模式出了问题，体外培养和操作病人免疫细胞成本太高。这
个问题不解决，CAR-T也没有办法推广。
现在有什么好的方法降低成本？

【在 G*********y 的大作中提到】
: 对Provenge有一点了解，这个里程碑式的vaccine我觉得更大程度上是科学家试图通过
: 免疫系统的细胞来治疗肿瘤的尝试并且被药厂购买开发推向临床。
: 它针对的肿瘤非常局限。这个vaccine作为被FDA批准的药物，其价格比实验室里高很
: 多。商业运作是其中非常重要的因素。
:
: 之。
avatar
b*r
48 楼
我是没看什么相关文献，不干这个小方向的自然不可能有空去追逐相关进展，这对生物
行业的任何人都一样，这也正是大家在版上混在一起讨论的意义，可以互相从自己的角
度贡献自己的观点。
另外我相信你没有看明白我的意思。肿瘤发育过程中不断产生各种突变和epimutation
，当然绝大部分会产生新抗原，这和有没有免疫系统有什么关系？
如果免疫系统能识别的某肿瘤表面的抗原，自然有可能清除这个肿瘤。而如果某几个肿
瘤细胞产生的抗原不被识别，或者干脆正好不产生什么新抗原，这些肿瘤细胞就能成为
压倒性的。这个很符合我的common sense，事实上很多肿瘤细胞在早期也应该是被免疫
系统识别清除了，只是我们没看到而已。
我不知道“60年代”的选择理论有什么问题。我们教科书上比60年代早的理论不知道有
多少，三段论还是公元前的，so？

【在 S*****s 的大作中提到】
: 不学习文献，就只能“希望”了。真东西摆在面前你也不知道。
: 多说一句，好好study一些Bert Volgelstein的文章，就会知道，肿瘤快速产生突变
: epigenetic modification的同时，会产生大量的抗原。产生抗原不需要免疫系统。你
: 说的是60年代的选择理论。
avatar
j*x
49 楼
很显然，肿瘤抗原不需要是膜蛋白，任何抗原被正确处理后都能经由MHCＩ递呈到细胞
表面从而被免疫系统识别。这一块你可能需要再回炉一下。
通俗的讲，免疫系统和肿瘤就像在赛跑，同时又像是跷跷板，一种此消彼长的过程。一
旦打破了肿瘤微环境下的免疫耐受，平衡向免疫激活的方向倾斜，那么在先天免疫和后
天免疫的共同作用下（前者某些时候甚至更重要，且无需抗原特异性），留给肿瘤突变
进而逃逸的空间就会小很多。可以说，在有完备免疫系统的情况下，肿瘤几乎是没有机
会的，这也是为什么肿瘤在发生的过程中必须要首先抑制免疫反应的原因。

epimutation

【在 b****r 的大作中提到】
: 我是没看什么相关文献，不干这个小方向的自然不可能有空去追逐相关进展，这对生物
: 行业的任何人都一样，这也正是大家在版上混在一起讨论的意义，可以互相从自己的角
: 度贡献自己的观点。
: 另外我相信你没有看明白我的意思。肿瘤发育过程中不断产生各种突变和epimutation
: ，当然绝大部分会产生新抗原，这和有没有免疫系统有什么关系？
: 如果免疫系统能识别的某肿瘤表面的抗原，自然有可能清除这个肿瘤。而如果某几个肿
: 瘤细胞产生的抗原不被识别，或者干脆正好不产生什么新抗原，这些肿瘤细胞就能成为
: 压倒性的。这个很符合我的common sense，事实上很多肿瘤细胞在早期也应该是被免疫
: 系统识别清除了，只是我们没看到而已。
: 我不知道“60年代”的选择理论有什么问题。我们教科书上比60年代早的理论不知道有
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G*y
50 楼
以T细胞为例，抗原能不能被识别取决于被MHC呈递后有没有针对这种抗原的TCR。
肿瘤是否可以突破immune surveillance远不是你给出的这么简单。
innate immunity的启动也是需要一些条件的，事实是在dysplasia的阶段，
innate immunity无法被有效启动的情况更多。什么叫免疫系统完备?指个体，还是针对
肿瘤mass本身？
肿瘤发生immune suppression不一定是其可以progress的原因，很多时候可能只是结果。
其实这里给出的每一句话都有待磋商，都可以找出一大堆的相关文献。

【在 j****x 的大作中提到】
: 很显然，肿瘤抗原不需要是膜蛋白，任何抗原被正确处理后都能经由MHCＩ递呈到细胞
: 表面从而被免疫系统识别。这一块你可能需要再回炉一下。
: 通俗的讲，免疫系统和肿瘤就像在赛跑，同时又像是跷跷板，一种此消彼长的过程。一
: 旦打破了肿瘤微环境下的免疫耐受，平衡向免疫激活的方向倾斜，那么在先天免疫和后
: 天免疫的共同作用下（前者某些时候甚至更重要，且无需抗原特异性），留给肿瘤突变
: 进而逃逸的空间就会小很多。可以说，在有完备免疫系统的情况下，肿瘤几乎是没有机
: 会的，这也是为什么肿瘤在发生的过程中必须要首先抑制免疫反应的原因。
:
: epimutation
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j*x
51 楼
事实上免疫学里几乎任何一句表述，基本都是可以商榷的，这点毋庸置疑了，免疫学的
种种所谓经典理论，都基本被重写过多次，这点自然也是尽人皆知，所以我在表述前加
了一个很明确的暗示，“通俗的说”，我相信你看的懂这里的意思。
换句话说，通过checkpoint blockade打破之前的免疫耐受以及相应的肿瘤微环境，在
innate/adaptive immunity的共同作用下期望可以有效限制肿瘤免疫逃逸，这是目前免
疫治疗的基本原理之一，临床效果为证，至于如何商榷，当然没有这么简化，那就不是
我说了算了。
纠缠肿瘤的免疫抑制究竟到底是因还是果，其实在我看来不重要或者没有意义，因为这
必然是因果相扣的，但是消除免疫抑制有助于防止肿瘤逃逸，这点没有必要再纠缠吧？
当然还是可以列出一大堆文献，但是免疫学不就是这么矛盾吗？

果。

【在 G*********y 的大作中提到】
: 以T细胞为例，抗原能不能被识别取决于被MHC呈递后有没有针对这种抗原的TCR。
: 肿瘤是否可以突破immune surveillance远不是你给出的这么简单。
: innate immunity的启动也是需要一些条件的，事实是在dysplasia的阶段，
: innate immunity无法被有效启动的情况更多。什么叫免疫系统完备?指个体，还是针对
: 肿瘤mass本身？
: 肿瘤发生immune suppression不一定是其可以progress的原因，很多时候可能只是结果。
: 其实这里给出的每一句话都有待磋商，都可以找出一大堆的相关文献。
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G*y
52 楼
我只是针对你说的话，就我自己的理解发表一下看法。虽然是bbs，我觉得既然讨论的
是学术话题，说话还是严谨一些比较好。没有较真的意思。
虽然你不觉得免疫抑制是因是果有多重要，对我来说这就好像写论文，这句话这样写是
要有依据的。如果不确定，就不要发表高大全说话言之凿凿的理论。

【在 j****x 的大作中提到】
: 事实上免疫学里几乎任何一句表述，基本都是可以商榷的，这点毋庸置疑了，免疫学的
: 种种所谓经典理论，都基本被重写过多次，这点自然也是尽人皆知，所以我在表述前加
: 了一个很明确的暗示，“通俗的说”，我相信你看的懂这里的意思。
: 换句话说，通过checkpoint blockade打破之前的免疫耐受以及相应的肿瘤微环境，在
: innate/adaptive immunity的共同作用下期望可以有效限制肿瘤免疫逃逸，这是目前免
: 疫治疗的基本原理之一，临床效果为证，至于如何商榷，当然没有这么简化，那就不是
: 我说了算了。
: 纠缠肿瘤的免疫抑制究竟到底是因还是果，其实在我看来不重要或者没有意义，因为这
: 必然是因果相扣的，但是消除免疫抑制有助于防止肿瘤逃逸，这点没有必要再纠缠吧？
: 当然还是可以列出一大堆文献，但是免疫学不就是这么矛盾吗？
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j*x
53 楼
laf，好吧，赞严谨！
我前面帖子里说的主要针对LS有人提出肿瘤抗原必须是膜抗原的误解，后面通俗的说法
不过是适当发挥。说句玩笑，如果按照你的要求严谨一些，这个BBS里，所谓学术性的
帖子，至少一半以上得删了免得误导吧？
我所谓免疫抑制是因还是过不重要，根本原因在于目前而言你根本无法判断，本身因果
相扣。说的更夸张一点，免疫监视理论本身是对是错也尚无定论，那么各种论文里“高
大全言之凿凿”的理论又是怎么发表的呢？
我也无意抬杠，抛砖引玉吧，希望你有机会就你认为可商榷的地方深入谈谈，造福大家
，谢谢。

【在 G*********y 的大作中提到】
: 我只是针对你说的话，就我自己的理解发表一下看法。虽然是bbs，我觉得既然讨论的
: 是学术话题，说话还是严谨一些比较好。没有较真的意思。
: 虽然你不觉得免疫抑制是因是果有多重要，对我来说这就好像写论文，这句话这样写是
: 要有依据的。如果不确定，就不要发表高大全说话言之凿凿的理论。
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d*p
54 楼
我觉得你这就是在抬杠。什么叫高大全？每个人都有自己的观点看法，什么都确定了，
还需要讨论什么？

【在 G*********y 的大作中提到】
: 我只是针对你说的话，就我自己的理解发表一下看法。虽然是bbs，我觉得既然讨论的
: 是学术话题，说话还是严谨一些比较好。没有较真的意思。
: 虽然你不觉得免疫抑制是因是果有多重要，对我来说这就好像写论文，这句话这样写是
: 要有依据的。如果不确定，就不要发表高大全说话言之凿凿的理论。
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l*E
55 楼
对于膜抗原，我也有一个疑问，即使免疫系统能够形成对肿瘤胞内甚至核内抗原的识别
，但是又如何清除这种新抗原的肿瘤细胞呢？
我自己不是做cancer immunology的，对于肿瘤细胞的清除也只是知道CTL和ADCC，请专
业人士指点一下。谢谢！

【在 j****x 的大作中提到】
: laf，好吧，赞严谨！
: 我前面帖子里说的主要针对LS有人提出肿瘤抗原必须是膜抗原的误解，后面通俗的说法
: 不过是适当发挥。说句玩笑，如果按照你的要求严谨一些，这个BBS里，所谓学术性的
: 帖子，至少一半以上得删了免得误导吧？
: 我所谓免疫抑制是因还是过不重要，根本原因在于目前而言你根本无法判断，本身因果
: 相扣。说的更夸张一点，免疫监视理论本身是对是错也尚无定论，那么各种论文里“高
: 大全言之凿凿”的理论又是怎么发表的呢？
: 我也无意抬杠，抛砖引玉吧，希望你有机会就你认为可商榷的地方深入谈谈，造福大家
: ，谢谢。
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l*e
56 楼
悲观地统一你的观点。
表达PD-L1的肿瘤细胞有多少种？
肿瘤快速产生的过程中为什么会产生大量的抗原？
anti-PD-1治疗方案和大剂量IL2我看没什么两样。

【在 n**e 的大作中提到】
: 谨慎的乐观，肿瘤免疫治疗或许只是昙花一现。
: 肿瘤真正的厉害是它随时产生大量的突变。今天你可以用PDL1抗体降低肿瘤的抗免疫能
: 力，明天它又会突变出另一个抗免疫的方法，周而复始。
: 另外PDL1抗体增强的是全身的免疫力（并非仅仅对肿瘤），副作用一直是个大问题。
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l*e
57 楼
也不一定吧。即便是很恶性的突变（比如PTEN），peptide被MHC I送到细胞表面也未必
激活Killer T，但突变PTEN的细胞长得飞快。不是每一个TCR没见过的肽都能激活T的。

【在 j****x 的大作中提到】
: 很显然，肿瘤抗原不需要是膜蛋白，任何抗原被正确处理后都能经由MHCＩ递呈到细胞
: 表面从而被免疫系统识别。这一块你可能需要再回炉一下。
: 通俗的讲，免疫系统和肿瘤就像在赛跑，同时又像是跷跷板，一种此消彼长的过程。一
: 旦打破了肿瘤微环境下的免疫耐受，平衡向免疫激活的方向倾斜，那么在先天免疫和后
: 天免疫的共同作用下（前者某些时候甚至更重要，且无需抗原特异性），留给肿瘤突变
: 进而逃逸的空间就会小很多。可以说，在有完备免疫系统的情况下，肿瘤几乎是没有机
: 会的，这也是为什么肿瘤在发生的过程中必须要首先抑制免疫反应的原因。
:
: epimutation
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G*a
58 楼
挺好。
不过这个领域跟其他肿瘤领域一样，都是缺少实际可用的靶点。
对于如何寻找靶点，如何筛选病人，大家有什么经验交流下？

【在 j****x 的大作中提到】
: http://web.yyjjb.com:8080/html/2014-04/18/content_207700.htm
: 编者按：本栏目2013年研发盘点的最后一篇毫无疑问落到肿瘤免疫治疗这一大热领域。
: 在4个多月的写作过程中，作者翻阅上百篇国内外文献，走访中国学者，围绕该疗法的
: 发现历史到最新思维范式，结合行业并购、研发挫败种种事件回答了这样一个问题——
: 为什么每个人都想成为这项技术的领跑者。其间不乏许多曲折和悲欢的情节。更惊喜的
: 是，作者手绘插图，为全文增添色彩。30年后，肿瘤免疫疗法强势回归公众视野，经过
: 漫长探索之后，必将有更多像结尾讲述的琳达那样的病人，从这一革命性医药技术中获
: 益。
: 作者的话：
: 一个很关键、悬而未解的问题是怎样运用生物标记物依照个性化医疗的原理来挑选最合
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a*o
59 楼
Can somebody suggest a couple of good review articles on this topic?
Thanks.
Appreciated with BaoZi.

【在 j****x 的大作中提到】
: http://web.yyjjb.com:8080/html/2014-04/18/content_207700.htm
: 编者按：本栏目2013年研发盘点的最后一篇毫无疑问落到肿瘤免疫治疗这一大热领域。
: 在4个多月的写作过程中，作者翻阅上百篇国内外文献，走访中国学者，围绕该疗法的
: 发现历史到最新思维范式，结合行业并购、研发挫败种种事件回答了这样一个问题——
: 为什么每个人都想成为这项技术的领跑者。其间不乏许多曲折和悲欢的情节。更惊喜的
: 是，作者手绘插图，为全文增添色彩。30年后，肿瘤免疫疗法强势回归公众视野，经过
: 漫长探索之后，必将有更多像结尾讲述的琳达那样的病人，从这一革命性医药技术中获
: 益。
: 作者的话：
: 一个很关键、悬而未解的问题是怎样运用生物标记物依照个性化医疗的原理来挑选最合
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c*e
60 楼

1) Even if there are 5% of cancer cells express PD-L1,
blockage of PD-1 initiate the immune attack, which eventually
will expand their targets or use different arsenal.
2) PD-L1+ immune cells may also serve as a brake in tumor. Therefore
blockage of PD-1 may overcome tumor immune tolerance.
3) No one say 肿瘤快速产生的过程中为什么会产生大量的抗原.
4) anti-PD-1 and IL2 treat different patients with different mechanism.

【在 l*******e 的大作中提到】
: 悲观地统一你的观点。
: 表达PD-L1的肿瘤细胞有多少种？
: 肿瘤快速产生的过程中为什么会产生大量的抗原？
: anti-PD-1治疗方案和大剂量IL2我看没什么两样。
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c*e
61 楼

If they express Fas then use FasL and cytokine/ligand to switch on the death
pathway.

【在 l*****E 的大作中提到】
: 对于膜抗原，我也有一个疑问，即使免疫系统能够形成对肿瘤胞内甚至核内抗原的识别
: ，但是又如何清除这种新抗原的肿瘤细胞呢？
: 我自己不是做cancer immunology的，对于肿瘤细胞的清除也只是知道CTL和ADCC，请专
: 业人士指点一下。谢谢！
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b*r
62 楼
请你告诉我我我什么时候提到了抗原一定要是膜抗原，我好象不记得我这么说过
另外，如果已经被MHC-I递呈倒细胞表面，广义的称之为膜抗原我觉得也没啥问题。或
者你可以跟我科普一下，是不是任何细胞内的东西都一定会被MHC-I类分子递呈到表面？
你说的第二点，我不确定是不是所有肿瘤中发生过程中一定要首先抑制免疫反应。不过
从逻辑上来讲，你一旦用到了“必须”这个词，基本上你就给自己出了个大难题。我随
便想一个肿瘤吧，鼻咽癌，中国人最常见的肿瘤之一，你能不能给我找出来个文章，证
明鼻咽癌细胞先造成了immunosuppression，然后才发生肿瘤？

【在 j****x 的大作中提到】
: 很显然，肿瘤抗原不需要是膜蛋白，任何抗原被正确处理后都能经由MHCＩ递呈到细胞
: 表面从而被免疫系统识别。这一块你可能需要再回炉一下。
: 通俗的讲，免疫系统和肿瘤就像在赛跑，同时又像是跷跷板，一种此消彼长的过程。一
: 旦打破了肿瘤微环境下的免疫耐受，平衡向免疫激活的方向倾斜，那么在先天免疫和后
: 天免疫的共同作用下（前者某些时候甚至更重要，且无需抗原特异性），留给肿瘤突变
: 进而逃逸的空间就会小很多。可以说，在有完备免疫系统的情况下，肿瘤几乎是没有机
: 会的，这也是为什么肿瘤在发生的过程中必须要首先抑制免疫反应的原因。
:
: epimutation
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j*x
63 楼
无论广义狭义，膜抗原和被MHCI递呈倒细胞表面的抗原表位是完完全全两个不同的概念
，我想这里就无需硬凹了，咱们讨论问题，相互提高，不必强争好胜，你说呢？
我这里是针对你之前说的“如果免疫治疗必须要针对肿瘤细胞表面的特殊抗原”，“这
个抗原如果是一个肿瘤生长的受体”以及“如果免疫系统能识别的某肿瘤表面的抗原，
自然有可能清除这个肿瘤”。你这里所谓细胞表面的抗原，如果指的就是被MHC递呈倒
表面的抗原表位，那么很抱歉我没能正确理解你的意思，怎么说呢，这种表述确实容易
造成误解。
第二点，你说的对，任何论述只要加上“必须”，那么逻辑上就大概率不正确了，我下
次会注意。说到鼻咽癌，我的印象是和EBV感染高度相关。EBV慢性感染的一个重要特征
或者说机制就是病毒的免疫逃逸，这是否可以理解为首先对免疫反应的抑制呢呢？此外
，我有印象，在接受免疫抑制治疗的患者中，EBV的reactivation进而鼻咽癌的发病率
都会显著上升，这是否也可作为一种佐证。不管怎么说，这个问题值得继续探讨。

面？

【在 b****r 的大作中提到】
: 请你告诉我我我什么时候提到了抗原一定要是膜抗原，我好象不记得我这么说过
: 另外，如果已经被MHC-I递呈倒细胞表面，广义的称之为膜抗原我觉得也没啥问题。或
: 者你可以跟我科普一下，是不是任何细胞内的东西都一定会被MHC-I类分子递呈到表面？
: 你说的第二点，我不确定是不是所有肿瘤中发生过程中一定要首先抑制免疫反应。不过
: 从逻辑上来讲，你一旦用到了“必须”这个词，基本上你就给自己出了个大难题。我随
: 便想一个肿瘤吧，鼻咽癌，中国人最常见的肿瘤之一，你能不能给我找出来个文章，证
: 明鼻咽癌细胞先造成了immunosuppression，然后才发生肿瘤？
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l*E
64 楼
谢谢，但是fasl或者cytokine receptor也是表达在肿瘤细胞表面的。我还是想不出有
什么肿瘤细胞内的target。

death

【在 c********e 的大作中提到】
:
: If they express Fas then use FasL and cytokine/ligand to switch on the death
: pathway.
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S*s
65 楼
你的问题都是cancer Immunology的ABC
1.回答是肯定的。理论上任何细胞内的蛋白片段都会被MHC-I类分子递呈到表面。没有
人敢说一定，因为总是有例外。 其他东西，lipid，sugar等，还不一定，正在研究中。
2.回到也是肯定的，immunosuppression后（比如器官移植后用免疫抑制药），病毒诱
导的肿瘤明显增加，包括鼻咽癌，宫颈癌，乳癌，肝癌，某些淋巴瘤。但是，绝大部分
solid tumors，没有明显病毒诱因，immunosuppression后，发病率不增加。
以上两点，任何cancer Immunology教科书都有

面？

【在 b****r 的大作中提到】
: 请你告诉我我我什么时候提到了抗原一定要是膜抗原，我好象不记得我这么说过
: 另外，如果已经被MHC-I递呈倒细胞表面，广义的称之为膜抗原我觉得也没啥问题。或
: 者你可以跟我科普一下，是不是任何细胞内的东西都一定会被MHC-I类分子递呈到表面？
: 你说的第二点，我不确定是不是所有肿瘤中发生过程中一定要首先抑制免疫反应。不过
: 从逻辑上来讲，你一旦用到了“必须”这个词，基本上你就给自己出了个大难题。我随
: 便想一个肿瘤吧，鼻咽癌，中国人最常见的肿瘤之一，你能不能给我找出来个文章，证
: 明鼻咽癌细胞先造成了immunosuppression，然后才发生肿瘤？
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S*s
66 楼
你不读新文献，肯定悲观
-表达PD-L1的肿瘤细胞有多少种？
几乎所有的solid tumors都表达PD-L1，但比例有不同。Lung cancer~30%，melanoma~
45% 等等 （指晚期肿瘤，早期更高些）。有很多review可以看。血液肿瘤表达低。
Lieping Chen倡导用PD-L1作为biomarker，Genentech的lung cancer trial已经得益
-肿瘤快速产生的过程中为什么会产生大量的抗原？
晚期肿瘤，proof-reading enzyme缺失严重，DNA复制错误无法及时修复，突变，断裂
，translocation 等等大量出现，出现新的AA sequence。新的蛋白，就是抗原。Bert
Vogelstein有精彩描述。
-anti-PD-1治疗方案和大剂量IL2我看没什么两样。
什么是“治疗方案”，静脉注射？每天一针？who cares！那全天下的药都没有两样。
如果你说的是疗效比较，那就是睁眼说瞎话了：
举例，晚期melanoma治疗，
大剂量IL-2：有效（临床反应）率8%，高毒性，3年存活率〈10%；
Anti-PD-1：有效率40-50%， 低毒性，3年存活率42%；
证明完毕

【在 l*******e 的大作中提到】
: 悲观地统一你的观点。
: 表达PD-L1的肿瘤细胞有多少种？
: 肿瘤快速产生的过程中为什么会产生大量的抗原？
: anti-PD-1治疗方案和大剂量IL2我看没什么两样。
avatar
S*s
67 楼
主要问题不是商业模式，而是这个疗法效果太差，prostate cancer花~$100,000延长生
命3个月。呵呵

【在 n**e 的大作中提到】
: 很遗憾见到Provenge的商业模式出了问题，体外培养和操作病人免疫细胞成本太高。这
: 个问题不解决，CAR-T也没有办法推广。
: 现在有什么好的方法降低成本？
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