青蒿素是PI3K inhibitor. 耐药是pi3k的突变# Biology - 生物学
b*7
1 楼
l*w
2 楼
【 以下文字转载自 Military 讨论区 】
发信人: szbd (小破猫), 信区: Military
标 题: Re: 铁道部原高官曝刘志军不顾安全系数造假世界第一
发信站: BBS 未名空间站 (Tue Jun 21 02:25:54 2011, 美东)
老刘现在搞的所有这一套，高铁，四电，大功率机车，大型养路机械，等等等等个方面
成套的先进生产力，都要突破无数的守旧派和既得利益势力的阻碍。他刚上台的时候已
经得罪了一大片了。长时间过硬的成绩让他们无话可说而已。
发信人: szbd (小破猫), 信区: Military
标 题: Re: 铁道部原高官曝刘志军不顾安全系数造假世界第一
发信站: BBS 未名空间站 (Tue Jun 21 02:25:54 2011, 美东)
老刘现在搞的所有这一套，高铁，四电，大功率机车，大型养路机械，等等等等个方面
成套的先进生产力，都要突破无数的守旧派和既得利益势力的阻碍。他刚上台的时候已
经得罪了一大片了。长时间过硬的成绩让他们无话可说而已。
o*a
3 楼
Nature. 2015 Apr 30;520(7549):683-7. doi: 10.1038/nature14412. Epub 2015 Apr
15.
A molecular mechanism of artemisinin resistance in Plasmodium falciparum
malaria.
Mbengue A1, Bhattacharjee S1, Pandharkar T1, Liu H2, Estiu G2, Stahelin RV3,
Rizk SS1, Njimoh DL4, Ryan Y1, Chotivanich K5, Nguon C6, Ghorbal M7, Lopez-
Rubio JJ7, Pfrender M8, Emrich S9, Mohandas N10, Dondorp AM11, Wiest O12,
Haldar K1.
Abstract
Artemisinins are the cornerstone of anti-malarial drugs. Emergence and
spread of resistance to them raises risk of wiping out recent gains achieved
in reducing worldwide malaria burden and threatens future malaria control
and elimination on a global level. Genome-wide association studies (GWAS)
have revealed parasite genetic loci associated with artemisinin resistance.
However, there is no consensus on biochemical targets of artemisinin.
Whether and how these targets interact with genes identified by GWAS,
remains unknown. Here we provide biochemical and cellular evidence that
artemisinins are potent inhibitors of Plasmodium falciparum
phosphatidylinositol-3-kinase (PfPI3K), revealing an unexpected mechanism of
action. In resistant clinical strains, increased PfPI3K was associated with
the C580Y mutation in P. falciparum Kelch13 (PfKelch13), a primary marker
of artemisinin resistance. Polyubiquitination of PfPI3K and its binding to
PfKelch13 were reduced by the PfKelch13 mutation, which limited proteolysis
of PfPI3K and thus increased levels of the kinase, as well as its lipid
product phosphatidylinositol-3-phosphate (PI3P). We find PI3P levels to be
predictive of artemisinin resistance in both clinical and engineered
laboratory parasites as well as across non-isogenic strains. Elevated PI3P
induced artemisinin resistance in absence of PfKelch13 mutations, but
remained responsive to regulation by PfKelch13. Evidence is presented for
PI3P-dependent signalling in which transgenic expression of an additional
kinase confers resistance. Together these data present PI3P as the key
mediator of artemisinin resistance and the sole PfPI3K as an important
target for malaria elimination.
15.
A molecular mechanism of artemisinin resistance in Plasmodium falciparum
malaria.
Mbengue A1, Bhattacharjee S1, Pandharkar T1, Liu H2, Estiu G2, Stahelin RV3,
Rizk SS1, Njimoh DL4, Ryan Y1, Chotivanich K5, Nguon C6, Ghorbal M7, Lopez-
Rubio JJ7, Pfrender M8, Emrich S9, Mohandas N10, Dondorp AM11, Wiest O12,
Haldar K1.
Abstract
Artemisinins are the cornerstone of anti-malarial drugs. Emergence and
spread of resistance to them raises risk of wiping out recent gains achieved
in reducing worldwide malaria burden and threatens future malaria control
and elimination on a global level. Genome-wide association studies (GWAS)
have revealed parasite genetic loci associated with artemisinin resistance.
However, there is no consensus on biochemical targets of artemisinin.
Whether and how these targets interact with genes identified by GWAS,
remains unknown. Here we provide biochemical and cellular evidence that
artemisinins are potent inhibitors of Plasmodium falciparum
phosphatidylinositol-3-kinase (PfPI3K), revealing an unexpected mechanism of
action. In resistant clinical strains, increased PfPI3K was associated with
the C580Y mutation in P. falciparum Kelch13 (PfKelch13), a primary marker
of artemisinin resistance. Polyubiquitination of PfPI3K and its binding to
PfKelch13 were reduced by the PfKelch13 mutation, which limited proteolysis
of PfPI3K and thus increased levels of the kinase, as well as its lipid
product phosphatidylinositol-3-phosphate (PI3P). We find PI3P levels to be
predictive of artemisinin resistance in both clinical and engineered
laboratory parasites as well as across non-isogenic strains. Elevated PI3P
induced artemisinin resistance in absence of PfKelch13 mutations, but
remained responsive to regulation by PfKelch13. Evidence is presented for
PI3P-dependent signalling in which transgenic expression of an additional
kinase confers resistance. Together these data present PI3P as the key
mediator of artemisinin resistance and the sole PfPI3K as an important
target for malaria elimination.
y*0
4 楼
某些EB3开始紧张了....
o*1
5 楼
哈哈哈哈，是谁把破猫一个月前的文章翻出来的？破猫也是人，说话须留神。才赌凌云
志，已冤无数魂。
【在 l****w 的大作中提到】
: 【 以下文字转载自 Military 讨论区 】
: 发信人: szbd (小破猫), 信区: Military
: 标 题: Re: 铁道部原高官曝刘志军不顾安全系数造假世界第一
: 发信站: BBS 未名空间站 (Tue Jun 21 02:25:54 2011, 美东)
: 老刘现在搞的所有这一套，高铁，四电，大功率机车，大型养路机械，等等等等个方面
: 成套的先进生产力，都要突破无数的守旧派和既得利益势力的阻碍。他刚上台的时候已
: 经得罪了一大片了。长时间过硬的成绩让他们无话可说而已。
志，已冤无数魂。
【在 l****w 的大作中提到】
: 【 以下文字转载自 Military 讨论区 】
: 发信人: szbd (小破猫), 信区: Military
: 标 题: Re: 铁道部原高官曝刘志军不顾安全系数造假世界第一
: 发信站: BBS 未名空间站 (Tue Jun 21 02:25:54 2011, 美东)
: 老刘现在搞的所有这一套，高铁，四电，大功率机车，大型养路机械，等等等等个方面
: 成套的先进生产力，都要突破无数的守旧派和既得利益势力的阻碍。他刚上台的时候已
: 经得罪了一大片了。长时间过硬的成绩让他们无话可说而已。
T*G
6 楼
If this is true, other more potent PI3K inhibitors would have stronger
effects. Many companies tried to screen lead from house-hold or existing FDA
libraries, many of them contain PI3K inhibitors, without success. Hard to
believe this paper describes the true mechanism of arteminsinin
Apr
RV3,
Lopez-
【在 o*******a 的大作中提到】
: Nature. 2015 Apr 30;520(7549):683-7. doi: 10.1038/nature14412. Epub 2015 Apr
: 15.
: A molecular mechanism of artemisinin resistance in Plasmodium falciparum
: malaria.
: Mbengue A1, Bhattacharjee S1, Pandharkar T1, Liu H2, Estiu G2, Stahelin RV3,
: Rizk SS1, Njimoh DL4, Ryan Y1, Chotivanich K5, Nguon C6, Ghorbal M7, Lopez-
: Rubio JJ7, Pfrender M8, Emrich S9, Mohandas N10, Dondorp AM11, Wiest O12,
: Haldar K1.
: Abstract
: Artemisinins are the cornerstone of anti-malarial drugs. Emergence and
effects. Many companies tried to screen lead from house-hold or existing FDA
libraries, many of them contain PI3K inhibitors, without success. Hard to
believe this paper describes the true mechanism of arteminsinin
Apr
RV3,
Lopez-
【在 o*******a 的大作中提到】
: Nature. 2015 Apr 30;520(7549):683-7. doi: 10.1038/nature14412. Epub 2015 Apr
: 15.
: A molecular mechanism of artemisinin resistance in Plasmodium falciparum
: malaria.
: Mbengue A1, Bhattacharjee S1, Pandharkar T1, Liu H2, Estiu G2, Stahelin RV3,
: Rizk SS1, Njimoh DL4, Ryan Y1, Chotivanich K5, Nguon C6, Ghorbal M7, Lopez-
: Rubio JJ7, Pfrender M8, Emrich S9, Mohandas N10, Dondorp AM11, Wiest O12,
: Haldar K1.
: Abstract
: Artemisinins are the cornerstone of anti-malarial drugs. Emergence and
t*8
7 楼
已经闻到醋味了，呵呵
r*r
8 楼
Are they inhibitors for Plasmodium falciparum phosphatidylinositol-3-kinase
(PfPI3K) or human-PI3K?
FDA
【在 T*G 的大作中提到】
: If this is true, other more potent PI3K inhibitors would have stronger
: effects. Many companies tried to screen lead from house-hold or existing FDA
: libraries, many of them contain PI3K inhibitors, without success. Hard to
: believe this paper describes the true mechanism of arteminsinin
:
: Apr
: RV3,
: Lopez-
(PfPI3K) or human-PI3K?
FDA
【在 T*G 的大作中提到】
: If this is true, other more potent PI3K inhibitors would have stronger
: effects. Many companies tried to screen lead from house-hold or existing FDA
: libraries, many of them contain PI3K inhibitors, without success. Hard to
: believe this paper describes the true mechanism of arteminsinin
:
: Apr
: RV3,
: Lopez-
b*7
9 楼
如果是真的，EB2应该快点行动起来。EB3应该认识到趋势是势不可挡的，不要再试图螳
臂当车了
臂当车了
t*e
10 楼
如果是真的，eb3集体上告，取消他说的绿卡，狠狠很
i*y
11 楼
Do you F*king have shit in your head?
I bet you don't have any f*k balls, if you do, you will go to fight Indians
who are really screwing all Chinese, or if you have to fight Chinese, go
fight
those WaiF women who got GC by marrying Americans or political asylum
cheaters.
【在 t*******e 的大作中提到】
: 如果是真的，eb3集体上告，取消他说的绿卡，狠狠很
F*u
12 楼
不要激动
他这话一说出来有点无间道的感觉了
Indians
【在 i******y 的大作中提到】
:
: Do you F*king have shit in your head?
: I bet you don't have any f*k balls, if you do, you will go to fight Indians
: who are really screwing all Chinese, or if you have to fight Chinese, go
: fight
: those WaiF women who got GC by marrying Americans or political asylum
: cheaters.
他这话一说出来有点无间道的感觉了
Indians
【在 i******y 的大作中提到】
:
: Do you F*king have shit in your head?
: I bet you don't have any f*k balls, if you do, you will go to fight Indians
: who are really screwing all Chinese, or if you have to fight Chinese, go
: fight
: those WaiF women who got GC by marrying Americans or political asylum
: cheaters.
n*m
13 楼
正在确认是不是amendment。如果是amend，那还真没辙。如果是新140，肯定要和USCIS
理论一番，坚决杜绝EB2吃一碗倒一碗坑害同胞的丑恶行径。
【在 t*******e 的大作中提到】
: 如果是真的，eb3集体上告，取消他说的绿卡，狠狠很
理论一番，坚决杜绝EB2吃一碗倒一碗坑害同胞的丑恶行径。
【在 t*******e 的大作中提到】
: 如果是真的，eb3集体上告，取消他说的绿卡，狠狠很
F*u
14 楼
不管是amendment还是新申请，只要通过了这些人就已经跟你一条队了
唯一的区别是如果排两条队，等EB3倒退的时候还能跳走给你们腾点地方
这种利人利己的事情EB3为啥不支持
USCIS
【在 n***m 的大作中提到】
: 正在确认是不是amendment。如果是amend，那还真没辙。如果是新140，肯定要和USCIS
: 理论一番，坚决杜绝EB2吃一碗倒一碗坑害同胞的丑恶行径。
唯一的区别是如果排两条队，等EB3倒退的时候还能跳走给你们腾点地方
这种利人利己的事情EB3为啥不支持
USCIS
【在 n***m 的大作中提到】
: 正在确认是不是amendment。如果是amend，那还真没辙。如果是新140，肯定要和USCIS
: 理论一番，坚决杜绝EB2吃一碗倒一碗坑害同胞的丑恶行径。
y*0
15 楼
那种占着eb1和eb3的人岂不更可恨？
USCIS
【在 n***m 的大作中提到】
: 正在确认是不是amendment。如果是amend，那还真没辙。如果是新140，肯定要和USCIS
: 理论一番，坚决杜绝EB2吃一碗倒一碗坑害同胞的丑恶行径。
USCIS
【在 n***m 的大作中提到】
: 正在确认是不是amendment。如果是amend，那还真没辙。如果是新140，肯定要和USCIS
: 理论一番，坚决杜绝EB2吃一碗倒一碗坑害同胞的丑恶行径。
n*m
16 楼
如果去了EB3，还霸着原来的位置，EB2队伍就不能加速前进，而EB3因为人多了还要倒
退，这属于典型的毫不利人专门利己的丑恶行径。所以坚决反对，同胞不给同胞行方便
，就不要怪别人不认是同胞。
【在 F*********u 的大作中提到】
: 不管是amendment还是新申请，只要通过了这些人就已经跟你一条队了
: 唯一的区别是如果排两条队，等EB3倒退的时候还能跳走给你们腾点地方
: 这种利人利己的事情EB3为啥不支持
:
: USCIS
退，这属于典型的毫不利人专门利己的丑恶行径。所以坚决反对，同胞不给同胞行方便
，就不要怪别人不认是同胞。
【在 F*********u 的大作中提到】
: 不管是amendment还是新申请，只要通过了这些人就已经跟你一条队了
: 唯一的区别是如果排两条队，等EB3倒退的时候还能跳走给你们腾点地方
: 这种利人利己的事情EB3为啥不支持
:
: USCIS
y*0
17 楼
本来不需要排期，非要占个坑挡着后面的人...你说可恶不可恶？
【在 y******0 的大作中提到】
: 那种占着eb1和eb3的人岂不更可恨？
:
: USCIS
【在 y******0 的大作中提到】
: 那种占着eb1和eb3的人岂不更可恨？
:
: USCIS
C*4
18 楼
你都EB1了还占着EB3的坑做什么?恶心！鄙视你！
【在 n***m 的大作中提到】
: 如果去了EB3，还霸着原来的位置，EB2队伍就不能加速前进，而EB3因为人多了还要倒
: 退，这属于典型的毫不利人专门利己的丑恶行径。所以坚决反对，同胞不给同胞行方便
: ，就不要怪别人不认是同胞。
【在 n***m 的大作中提到】
: 如果去了EB3，还霸着原来的位置，EB2队伍就不能加速前进，而EB3因为人多了还要倒
: 退，这属于典型的毫不利人专门利己的丑恶行径。所以坚决反对，同胞不给同胞行方便
: ，就不要怪别人不认是同胞。
n*m
19 楼
EB1从来没有排队一说，进门就拿。请不要混淆2和3都要在485阶段等候多年的情况，那
才叫排队。
【在 y******0 的大作中提到】
: 那种占着eb1和eb3的人岂不更可恨？
:
: USCIS
才叫排队。
【在 y******0 的大作中提到】
: 那种占着eb1和eb3的人岂不更可恨？
:
: USCIS
y*0
20 楼
你以为eb1也没有名额限制？既要占eb1一个名额，又要占eb3一个名额？
eb2和3为什么要485排队？不就是名额不够吗？
你这种人占真eb1，又要占一个eb3，不是原因吗？
【在 n***m 的大作中提到】
: EB1从来没有排队一说，进门就拿。请不要混淆2和3都要在485阶段等候多年的情况，那
: 才叫排队。
eb2和3为什么要485排队？不就是名额不够吗？
你这种人占真eb1，又要占一个eb3，不是原因吗？
【在 n***m 的大作中提到】
: EB1从来没有排队一说，进门就拿。请不要混淆2和3都要在485阶段等候多年的情况，那
: 才叫排队。
n*m
21 楼
从来没有占EB1坑的一说，因为连队都没有，只有通过EB1拿到卡的和准备EB1申请的。
【在 C**4 的大作中提到】
: 你都EB1了还占着EB3的坑做什么?恶心！鄙视你！
【在 C**4 的大作中提到】
: 你都EB1了还占着EB3的坑做什么?恶心！鄙视你！
y*0
22 楼
为啥eb1没队？因为没有人占eb1的队
从来都是同时占着eb1和eb2，或者像某人eb1和eb3，你见过同时占着eb1和eb1的？
【在 n***m 的大作中提到】
: 从来没有占EB1坑的一说，因为连队都没有，只有通过EB1拿到卡的和准备EB1申请的。
从来都是同时占着eb1和eb2，或者像某人eb1和eb3，你见过同时占着eb1和eb1的？
【在 n***m 的大作中提到】
: 从来没有占EB1坑的一说，因为连队都没有，只有通过EB1拿到卡的和准备EB1申请的。
n*m
23 楼
请问如何占有EB1名额？有没有几千人无事生非的将140/485一起递了将EB1堵死掉的行
为出现？还是看看你自己在做什么吧。
【在 y******0 的大作中提到】
: 你以为eb1也没有名额限制？既要占eb1一个名额，又要占eb3一个名额？
: eb2和3为什么要485排队？不就是名额不够吗？
: 你这种人占真eb1，又要占一个eb3，不是原因吗？
为出现？还是看看你自己在做什么吧。
【在 y******0 的大作中提到】
: 你以为eb1也没有名额限制？既要占eb1一个名额，又要占eb3一个名额？
: eb2和3为什么要485排队？不就是名额不够吗？
: 你这种人占真eb1，又要占一个eb3，不是原因吗？
t*8
24 楼
该降的EB2看不惯就抓紧时间降，想告的EB3抓紧时间告，不就结了.
告了没用还是降了没用，愿赌服输
告了没用还是降了没用，愿赌服输
y*0
25 楼
有没有人要走eb1，还占着eb3的位置？
按你的说法，要么就老实待着等eb3排期，要么就revoke掉eb3 140去专心走你的eb1
【在 n***m 的大作中提到】
: 请问如何占有EB1名额？有没有几千人无事生非的将140/485一起递了将EB1堵死掉的行
: 为出现？还是看看你自己在做什么吧。
按你的说法，要么就老实待着等eb3排期，要么就revoke掉eb3 140去专心走你的eb1
【在 n***m 的大作中提到】
: 请问如何占有EB1名额？有没有几千人无事生非的将140/485一起递了将EB1堵死掉的行
: 为出现？还是看看你自己在做什么吧。
t*8
26 楼
形势很明朗了，仨瓜俩枣翻不了天
【在 y******0 的大作中提到】
: 有没有人要走eb1，还占着eb3的位置？
: 按你的说法，要么就老实待着等eb3排期，要么就revoke掉eb3 140去专心走你的eb1
【在 y******0 的大作中提到】
: 有没有人要走eb1，还占着eb3的位置？
: 按你的说法，要么就老实待着等eb3排期，要么就revoke掉eb3 140去专心走你的eb1
n*m
27 楼
一个人说要去排队和一个已经在队里面了，在你的逻辑里居然是同样的事？
【在 y******0 的大作中提到】
: 有没有人要走eb1，还占着eb3的位置？
: 按你的说法，要么就老实待着等eb3排期，要么就revoke掉eb3 140去专心走你的eb1
【在 y******0 的大作中提到】
: 有没有人要走eb1，还占着eb3的位置？
: 按你的说法，要么就老实待着等eb3排期，要么就revoke掉eb3 140去专心走你的eb1
C*4
28 楼
你不是说对你来说EAD没用，必须要绿卡吗？马上EB3就要退回古代去了，你抓紧时间上
EB1是正经，说真的！这才是利人利已的事情（自己能早拿绿卡，还能把坑让给EB3的同
胞）
【在 n***m 的大作中提到】
: 一个人说要去排队和一个已经在队里面了，在你的逻辑里居然是同样的事？
EB1是正经，说真的！这才是利人利已的事情（自己能早拿绿卡，还能把坑让给EB3的同
胞）
【在 n***m 的大作中提到】
: 一个人说要去排队和一个已经在队里面了，在你的逻辑里居然是同样的事？
n*m
29 楼
是的，你说的对。但看到国人通过损害自己同胞而获利的行为还是心里很气愤。
【在 C**4 的大作中提到】
: 你不是说对你来说EAD没用，必须要绿卡吗？马上EB3就要退回古代去了，你抓紧时间上
: EB1是正经，说真的！这才是利人利已的事情（自己能早拿绿卡，还能把坑让给EB3的同
: 胞）
【在 C**4 的大作中提到】
: 你不是说对你来说EAD没用，必须要绿卡吗？马上EB3就要退回古代去了，你抓紧时间上
: EB1是正经，说真的！这才是利人利已的事情（自己能早拿绿卡，还能把坑让给EB3的同
: 胞）
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