美国波士顿大学制造出新的新冠病毒毒株，致死率高达80%？真相如何？

近日，传出美国波士顿大学制造出新的新冠病毒毒株，致死率高达80%！该大学表示，“这种变异是 Omicron（奥密克戎）和新冠原始病毒的组合，可以杀死80%感染它的老鼠，相比之下，当小鼠只接触Omicron，它们只会出现轻微的症状”。

该研究来自波士顿大学医学院生物化学副教授Saeed团队，于2022年10月13日发表在预印本平台bioRxiv上，题为“Role of spike in the pathogenic and antigenic behavior of SARS-CoV-2 BA.1 Omicron”。这篇文章到底说了什么呢？先睹为快

1.为了探讨新冠病毒的致病性的来源，研究者使用Omicron BA.1毒株的S蛋白替换掉了新冠病毒的原始毒株WT型的S蛋白。这样做的目的是：当前流行的Omicron相比原始株毒性小了很多，而 Omicron的S蛋白相比原始毒株WT型的产生了许多突变，因此S蛋白是可能的毒性来源。

2.为了检测新冠毒株的传染效率是不是来自于S蛋白：研究者使用重组新毒株Omi-S、原始毒株WT和野生型Omicron进行对比细胞实验。发现Omi-S的感染能力弱于原始毒株WT型，但是其病毒滴度显著高于Omicron。

3.小鼠体内实验中，Omicron感染的小鼠只出现了轻微的症状，而重组新毒株Omi-S感染的10只小鼠中死了8只，致死率高达80%，但原始毒株WT感染的小鼠死亡率更高，达到了100%。

4.为了确定Omicron的中和抗性是否由特定S结构域的突变引起，对原始毒株Omi-S和Omicron的免疫逃逸能力进行评估，发现重组新毒株Omi-S具有和Omicron相媲美的免疫逃逸能力。

重组新毒株Omi-S的综合致病性显著高于Omicron

研究人员在体外培养了ACE2/TMPRSS2/Caco-2细胞、Vero E6细胞（类似鼻内及其他易感染新冠病毒的细胞）和人诱导多能干细胞来源的肺泡2型上皮细胞（iAT2），分别用原始毒株WT、重组新毒株Omi-S、Omicron来感染这些细胞，并通过流式细胞术和空斑试验监测病毒传播。

原始毒株WT和重组新毒株Omi-S在ACE2/TMPRSS2/Caco-2细胞中快速传播，感染24小时后（hpi）分别产生89%和80%的感染细胞。相比之下，Omicron的复制速度较慢，24 hpi时导致48%的细胞感染。在Vero E6细胞中也看到了类似的模式，在48 hpi时，分别有60%和41%的细胞对原始毒株WT和重组新毒株Omi-S呈阳性，而Omicron细胞只有10%呈阳性。

在ACE2/TMPRSS2/Caco-2细胞中，重组新毒株Omi-S在12 hpi和24 hpi时产生的病毒滴度分别是Omicron的5.1倍和5.5倍。同样，在Vero E6细胞中，重组新毒株Omi-S的传染性病毒滴度在24和48 hpi时分别比Omicron高17倍和11倍。重组新毒株Omi-S相对于Omicron更高的感染效率也体现在斑块大小上，原始毒株WT产生的斑块最大，而重组新毒株Omi-S斑块的大小是Omicron斑块的2倍。

iAT2细胞是肺远端的重要细胞群，是SARS-CoV-2感染的主要靶点之一。与从其他细胞系获得的结果一致，原始毒株WT产生了最高水平的传染性，而重组新毒株Omi-S在48 hpi时产生的病毒滴度是Omicron的左右5倍。

为了检验重组新毒株Omi-S是否比Omicron表现出更高的体内感染能力，研究者在K18-hACE2小鼠中研究了重组新毒株Omi-S相对于原始毒株WT和Omicron的感染结果。小鼠（12-20周龄）鼻内接种Omicron不会导致显著体重下降，而接种原始毒株WT病毒后体重迅速下降，所有动物在感染后8天（dpi）体重下降超过20%。重要的是，80%感染重组新毒株Omi-S的动物9 dpi时体重减少了20%以上。临床评分的评估（体重减轻、呼吸异常、外观异常、反应能力降低和行为改变）也揭示了类似的模式，感染omicron的小鼠几乎没有临床疾病的迹象，而感染原始毒株WT和重组新毒株Omi-S的小鼠的健康状况迅速恶化，前者造成了更严重的疾病。

由于SARS-CoV-2在K18-hACE2小鼠中会导致致命性的感染，研究者比较了动物的存活率。与体重减轻和临床得分的结果一致，原始毒株WT和重组新毒株Omi-S分别导致了100%（6/6）和80%（8/10）的死亡率。相比之下,所有受Omicron感染的动物都存活了下来。这些发现表明，S蛋白并不是Omicron在K18-hACE2小鼠的致病性的主要决定因素。

这一部分结果似乎表明：重组新毒株Omi-S变成了致死率80%的毒株！但由于使用这种小鼠本身就比较娇嫩，连早已被真实世界淘汰的原始毒株WT都打出了致死率100%的战绩。实际上，原始毒株WT在国内流行阶段的致死率远远没有这么高。

同样检测小鼠的肺部可以发现，在感染原始毒株WT病毒的小鼠肺泡中检测到弥漫性免疫反应性。相比之下，重组新毒株Omi-S和Omicron感染只产生了肺泡的局部病灶，并且Omicron感染的病灶比重组新毒株Omi-S少，最显著的表型见于细支气管上皮。

研究者使用两针疫苗接种者的血清中和上述三类毒株，所有血清中Omicron的中和率均较低，在最高测试浓度下，约80%的样品不能完全中和Omicron。值得注意的是，重组新毒株Omi-S表现出与Omicron相同的ND50值（比WA1低11.5倍），表明将Omicron S蛋白整合到原始毒株WT时，其免疫逃逸能力与Omicron相同。

总的来说，这个研究是想说明Omicrons蛋白对毒性影响不大。这个重组毒株传染力和致死率都在原始毒株和Omicron之间，本来也就是2种病毒株的组合，这个结果也算是意料之中。但该病毒同时还有Omicron的免疫逃逸能力，算是加强版本的Omicron。似乎将免疫逃逸能力强、传染能力强的病毒和致死率高的病毒重组的确会的得到一些更变态的版本。

对病毒进行组装操作，其实很常见。世界顶尖病毒学家Yoshihiro Kawaoka最出名的是试图再次创造出导致1918年大流感的H1N1家族，也是有记录的最致命流感病毒，使用的方法正是“拆开病毒以重新组装它们”。尽管这一病毒再造非常危险，Kawaoka博士还是获得了2014年Popular Mechanics杂志颁发的“突破性进展奖”，与另一位获奖者，特斯拉CEO马一龙并列。即使对他再造1918年流感病毒的抗议不绝于耳，Kawaoka依然没有停下脚步。他及其团队同样对2009年H1N1病毒做了基因操作。病毒学家只是通过这些方法更彻底的了解病毒，然而往往在伦理上有着巨大的挑战。

文章链接https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.10.13.512134v1.full