2022年10月Science期刊生物精华亮点汇总
2022年10月份即将结束，10月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。
1.Science：时间限制性进食通过增加脂肪细胞产热来限制体重增加和缓解肥胖
doi:10.1126/science.abl8007
进食节律与光暗周期（light-dark cycle）不一致，导致外周昼夜钟紊乱和肥胖。相反，将进食限制在光暗周期的活动阶段可通过尚不清楚的机制缓解代谢综合征。在一项新的研究中，来自美国西北大学和德克萨斯大学西南医学中心的研究人员发现在每日昼夜节律的活跃阶段，脂肪细胞的产热增加可以限制小鼠的体重增加。
相关研究结果发表在2022年10月21日的Science期刊上，论文标题为“Time-restricted feeding mitigates obesity through adipocyte thermogenesis”。加拿大麦吉尔大学的Damien Lagarde和Lawrence Kazak在同期Science期刊上发表了一篇标题为“The timing of eating controls energy use”的观点类型文章，概述了他们在这项新研究中所开展的研究工作。
在体内和体外，脂肪细胞BMAL1的缺失会损害肌酸的生物合成和循环。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abl8007。
先前的研究已表明，在小鼠和人类的昼夜节律的非活跃阶段暴饮暴食会导致更高水平的体重增加。同样地，坚持时间限制性进食（time-restricted feeding, TRF）可以导致较少的体重增加。但是在此之前，为什么会发生这种情况还没有被完全理解。为了进一步了解高脂肪饮食在昼夜节律各阶段对小鼠的影响，这些作者给两组小鼠喂食高脂肪饮食。一组在它们的活跃阶段（天黑时）进食，另一组在它们的非活跃阶段（天亮时）进食。他们随后仔细观察了这两组小鼠的脂肪细胞中发生的情况。
这些作者发现，正如预期的那样，非活跃阶段进食的小鼠体重增加更多。但是他们也更多地了解了这种体重增加背后的因素。其中一种最大的因素是产热，即在体内产生热量的过程。他们发现，在昼夜节律的活跃阶段，脂肪细胞中产热的增加（由于脂肪细胞中肌酸的增加）至少是限制体重增加的部分原因。
他们还发现，一种称为ZFP423的锌指蛋白可以通过控制三磷酸腺苷（ATP）的产生来阻断负责产生调节产热的化学物的基因。通过剔除ZFP423来增强脂肪细胞的生热作用可减弱在非活跃阶段摄入高脂肪饮食引起的肥胖。脂肪细胞肌酸代谢的昼夜节律控制是饮食诱导生热的时间基础，而且通过过度表达时钟激活蛋白BMAL1（brain and muscle Arnt-like protein-1）增强脂肪细胞的昼夜节律，可改善饮食诱导的肥胖期间的代谢并发症。基于此，他们揭示了节律性肌酸介导的产热是在时间限制性进食期间驱动代谢效益的基本机制。
2.Science：重大进展！解析丙型肝炎病毒E1E2蛋白复合物的三维结构
doi:10.1126/science.abn9884
在一项新的研究中，来自美国斯克里普斯研究所、荷兰阿姆斯特丹大学和英国南安普敦大学的研究人员在病毒学领域实现了一个重要目标：在高分辨率下绘制了丙型肝炎病毒（HCV）表面上的使得这种病毒能够进入宿主细胞的关键蛋白的结构。这一发现详细说明了这种病毒表面上的关键脆位点，如今可以利用疫苗高效靶向这些位点。相关研究结果发表在2022年10月21日的Science期刊上，论文标题为“Structure of the hepatitis C virus E1E2 glycoprotein complex”。
全长HCV包膜糖蛋白E1E2异源二聚体与广泛中和抗体AT1209、IGH505和AR4A结合在一起时的低温电镜处理流程。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abn9884。
这些作者发现他们可以组合使用三种广泛中和抗HCV抗体来稳定E1E2复合物的天然构象。广义中和抗体是那些能够防止广泛的病毒毒株的抗体，通过与病毒表面上相对无变化的位点结合来中断病毒生命周期。他们使用低温电子镜对用抗体稳定的E1E2蛋白复合物进行了成像。在先进的图像分析软件的帮助下，他们能够构建出E1E2复合物的结构图，其清晰度和广度是前所未有的---接近原子尺度的分辨率。
这种结构图揭示的细节包括大部分的E1和E2蛋白结构，包括关键的E1/E2界面，以及三个抗体结合点。这些结构数据还阐明了位于E1E2顶部的一系列与糖有关的“聚糖”分子。病毒经常使用聚糖来保护自己不受受感染宿主的免疫系统的影响，但在这项新的研究中，这些结构数据显示HCV的聚糖显然有另一个关键作用：帮助将脆弱的E1E2复合物固定在一起。掌握E1E2复合物的这些细节将有助于科学家们合理地设计一种有力地激发广泛中和抗体来阻止HCV感染的疫苗。
3.Science：重大进展！揭示MTCH2是线粒体外膜蛋白插入酶
doi:10.1126/science.add1856
线粒体外膜上的蛋白尤其重要；它们允许线粒体与细胞的其他部分进行交流，并在免疫功能和一种称为细胞凋亡的程序性细胞死亡中发挥作用。在进化的过程中，细胞演化出一种特定的机制，将这些在细胞质中制造的蛋白插入线粒体膜中。但这种机制是什么，以及哪些细胞参与者参与其中，长期以来一直是个谜。
在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院怀特黑德研究所和加州理工学院的研究人员为这个谜团提供了一个解决方案。他们揭示一种与许多细胞过程、甚至癌症和阿尔茨海默病等疾病有关的蛋白---MTCH2（mitochondrial carrier homolog 2）充当各种蛋白进入线粒体外膜的门户，它是线粒体外膜蛋白插入酶。相关研究结果发表在2022年10月21日的Science期刊上，论文标题为“MTCH2 is a mitochondrial outer membrane protein insertase”。
人线粒体蛋白酶体外保护试验。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.add1856。
论文共同通讯作者、怀特黑德研究所成员Jonathan Weissman说，“在此之前，没有人知道MTCH2到底在做什么，人们只知道，当失去它时，所有这些不同的事情都会发生在细胞上。为什么这种蛋白会影响这么多不同的过程，这有点像一个谜。这项新的研究为理解为什么MTCH2与阿尔茨海默病、脂质生物合成和线粒体裂变和融合有关提供了分子基础：因为它负责在线粒体外膜上插入所有这些不同类型的蛋白。”
论文共同通讯作者、加州理工学院的Rebecca Voorhees教授说，“我们实验室之间的合作对于理解这种相互作用的生物化学至关重要，并导致了对细胞生物学中一个基本问题的真正令人兴奋的新理解。”
4.Science：肝脏转录因子BCL6提高雄性在感染后的生存能力，但也让它们更容易患上脂肪肝
doi:10.1126/science.abn9886
在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校和布法罗大学的研究人员开发出一种基于进化生物学的新方法来探究在不同性别之间存在差异的疾病。他们推断，在肝脏的免疫力和代谢之间的权衡中，雄性和雌性采取了相反的路径。这有助于雄性抵抗在统治权争斗中它们的伤口遭受的细菌感染，同时帮助雌性储存皮下脂肪，以便在食物短缺时生存。相关研究结果发表在2022年10月21日的Science期刊上，论文标题为“An evolutionary trade-off between host immunity and metabolism drives fatty liver in male mice”。
这些作者通过研究小鼠，确定了一个调节脂质的信号传导通路的活性：这种信号通路在雄性小鼠中将脂肪储存在它们的肝脏中，而在雌性小鼠中，将脂肪释放到它们的血液中。这种信号通路也对生长激素做出反应。
BCL6的丢失降低了肝脏中的甘油三酯，改善了对热中性标准饮食的葡萄糖耐量。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abn9886。
他们的实验发现，雄性小鼠在感染大肠杆菌后存活的可能性比雌性小鼠高三倍。雌性小鼠在这种感染后出现了高脂血症，这种疾病也见于患有严重败血症的人类。降低它们的脂质水平有助于它们生存。
他们随后通过给小鼠喂食高脂肪饲料，研究了雄性和雌性小鼠如何应对当代环境挑战的暴饮暴食。雄性小鼠出现了脂肪肝和葡萄糖不耐受，这可能导致2型糖尿病，但是雌性小鼠没有出现。即使雄性和雌性增小鼠加了类似的体重，情况也是如此。
这些作者在寻找可以解释这一现象的文献中，发现了肝脏中存在的一种名为BCL6的转录因子可以防止肝脏中的脂肪分解，并且在雄性小鼠中更多地存在。剔除编码这种蛋白的基因可以消除雄性小鼠肝脏中的脂肪，同时也消除了它们在感染后的生存能力。
论文第一作者、加州大学旧金山分校细胞分子药理学系博士后Joni Nikkanen说，“肝脏中的宿主防御程序是驱动雄性脂肪肝的易感因素。我们对这类防御程序的产生从进化角度提出了一个观点——因为它们保护雄性免受细菌的感染。但在另一种情况下，这些同样的防御程序不再有好处，会让雄性将产生更严重的脂肪肝。”
5.Science：开发出下一代单分子蛋白测序技术
doi:10.1126/science.abo7651
在一项新的研究中，来自美国Quantum-Si公司的研究人员展示了通过半导体芯片和时域测序（Time Domain Sequencing）技术进行单分子蛋白测序将如何改变生命科学和生物医学研究。这种首创的测序过程，使人们对蛋白有了无可比拟的了解，将推动药物发现和诊断，为世界带来变革性的健康和疾病见解。相关研究结果发表在2022年10月14日的Science期刊上，论文标题为“Real-time dynamic single-molecule protein sequencing on an integrated semiconductor device”。
正如这篇论文所描述的那样，Quantum-Si公司的半导体芯片包含数百万个孔，这些孔可以并行地对许多蛋白进行编目，并了解这些蛋白是如何在单分子水平上受到修饰的。该公司的下一代测序系统利用蛋白和酶来检测和切割氨基酸，这些蛋白和酶来源于在细胞中进行类似过程的自然发生的途径。这种方法消除了其他技术面临的复杂化学和大型、昂贵设备的障碍，同时提供了加快生物医学研究所需的灵敏度、可扩展性和易使用性。
论文共同通讯作者、Quantum-Si公司研究主管Brian D. Reed博士说，“用小型台式仪器对单个蛋白分子进行大规模平行测序的概念在以前是无法想象的。科学家们一直使用间接方法来了解蛋白，并一直在等待能够像DNA测序对基因组学的影响一样，对蛋白质组学产生变革的工具。我们的平台能够绘制蛋白修饰图谱，而其他技术很难检测到这些修饰，这将大大促进我们对蛋白在健康和疾病中的功能和调节的理解。”
这篇论文概述的关于Quantum-Si公司单分子蛋白测序过程的其他信息包括：（1）一种动态方法，其中单肽被一组染料标记的可识别N端氨基酸的蛋白实时探测，同时被氨基肽酶切割；（2）通过测量集成半导体芯片上的荧光强度、寿命和结合动力学，对氨基酸进行注释并识别肽序列；（3）这组蛋白以信息丰富的方式识别多个氨基酸，能够辨别单个氨基酸的替换和翻译后修饰，从而能够更详细地了解单个蛋白及其变化，用于未来的疾病识别和预防。
6.Science：挑战常规！衰老细胞并非都是有害的，特定衰老细胞亚群可激活附近的干细胞，促进组织损伤修复
doi:10.1126/science.abf3326
在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校的研究人员发现并不是所有的衰老细胞都是有害的应该被消灭以防止年龄相关疾病的“僵尸细胞（zombie cell）”，而且其中的一些衰老细胞嵌入年轻、健康的组织中，并促进损伤的正常修复。相关研究结果发表在2022年10月14日的Science期刊上，论文标题为“Sentinel p16INK4a+ cells in the basement membrane form a reparative niche in the lung”。
这些作者如今观察到一部分衰老细胞在肺部组织以及其他作为身体屏障的器官（比如小肠、结肠和皮肤）中发挥作用。当他们使用称为senolytics（衰老细胞裂解药物）的药物来杀死这些细胞时，肺部组织的损伤愈合得更慢。
为了给他们的研究构建一种更强大的工具，论文第一作者、加州大学旧金山分校博士后学者Nabora Reyes de Barboza博士及其同事们改进了一种常见的技术，将一个相关的基因---在这项新的研究中是在衰老细胞中过度活跃的p16基因---与作为一种标记物在紫外光照射下显示细胞位置的绿色荧光蛋白（GFP）融合在一起。通过增加这些衰老细胞中GFP的数量和稳定性，Reyes极大地放大了它产生的荧光信号，最终使得他们能够在活体组织的天然环境中观察到衰老细胞。
利用这种高度敏感的工具，这些作者发现，衰老细胞存在于年轻和健康的组织中，其程度比以前想象的要大，而且实际上在出生后不久就开始出现了。他们还确定了衰老细胞分泌的用来刺激干细胞生长和修复组织的特定生长因子。与衰老和组织损伤相关的是发现免疫系统中的细胞，比如巨噬细胞和单核细胞，可以激活衰老细胞，这表明在衰老或受损组织中看到的炎症是衰老细胞活动和再生的一个重要调节因素。
在对肺部组织的研究中，Peng及其团队观察到发出绿色荧光的衰老细胞位于基底膜上的干细胞旁边，基底膜是防止外来细胞和有害化学物进入身体的屏障，也允许氧气从肺部空气中扩散到下面的组织。损伤可能发生在这个动态界面。该团队在小肠、结肠和皮肤等其他屏障器官的类似位置中观察到了衰老细胞，而且他们的实验证实，如果用senolytics杀死衰老细胞，肺干细胞就无法正常修复屏障表面。加州大学旧金山分校巴卡老龄化研究所主任、实验病理学教授Leanne Jones博士说，Peng的研究对老龄化研究领域确实意义重大，该领域的目标是帮助人们活得更长久、更健康。
7.Science：我国科学家揭示结核分枝杆菌通过分泌蛋白PtpB劫持泛素来抑制宿主免疫反应
doi:10.1126/science.abq0132
结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, Mtb）是结核病（TB）的致病菌，仍然是对全世界公共卫生的主要传染病威胁。据估计，它已经感染了20～30亿人，每年造成约150万人死亡。
如今，在一项新的研究中，来自中国科学院微生物研究所、中国科学院大学、中国药科大学、北京师范大学和首都医科大学的研究人员描述了一种以前未定义的途径，通过该途径，Mtb抵消了宿主的免疫力。具体来说，他们将已知的Mtb蛋白酪氨酸磷酸酶PtpB确定为一种通过劫持宿主泛素（ubiquitin）来抑制宿主炎性体-细胞焦亡（inflammasome-pyroptosis）途径的磷脂磷酸酶（phospholipid phosphatase）。相关研究结果发表在2022年10月14日的Science期刊上，论文标题为“A bacterial phospholipid phosphatase inhibits host pyroptosis by hijacking ubiquitin”。论文通讯作者为中国科学院微生物研究所研究员刘翠华（Liu Cuihua）教授和北京师范大学生命科学学院细胞生物学系的邱小波（Qiu Xiaobo）教授。
图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abq0132。
在这项新的研究中，刘翠华教授课题组检查了Mtb的全基因组，以预测具有可能直接靶向宿主因子的真核生物样基序或结构域的分泌性真核生物样蛋白（eukaryotic-like protein，即类似真核生物的蛋白）。通过使用炎性体重组系统来筛选炎性体-细胞焦亡途径的抑制剂，这些Mtb效应蛋白随后接受了进一步的实验分析。
在201种预测的Mtb分泌的真核生物样蛋白中，这些作者发现PtpB是一种关键的细菌效应蛋白，而且Mtb大量分泌PtpB，以抑制NLRP3和AIM2炎性体途径。随后的实验证实PtpB抑制了GSDMD依赖的细胞因子释放和细胞焦亡，以促进Mtb在巨噬细胞内的生存。从机制上讲，Mtb分泌的PtpB靶向宿主质膜上的磷脂酰肌醇-4-单磷酸（PI4P）和磷脂酰肌醇-(4,5)-二磷酸[PI(4,5)P2]并让PI4P和PI(4,5)P2去磷酸化，以抑制GSDMD的N端裂解片段（GSDMD-N）的膜定位，从而阻止GSDMD介导的免疫反应。
有趣的是，PtpB的磷酸酶活性需要PtpB通过其独特的泛素相互作用基序（UIM）样区域与泛素结合。破坏PtpB的磷脂磷酸酶活性或者UIM样区域（UIM-like region）可增强宿主GSDMD依赖的免疫反应，从而减少细胞内病原菌的生存。
8.Science：揭示某些癌症利用肿瘤代谢物D-2HG让抗肿瘤T细胞失活从而促进肿瘤生长
doi:10.1126/science.abj5104
当癌症在体内产生时，肿瘤细胞开始迅速生长、分裂并最终扩散。但是，是什么使这些新生的肿瘤细胞能够躲避体内旨在识别和抵御它们攻击的免疫系统？这个长期以来一直困扰着科学家们的问题的答案可能是开启更有效的抗癌疗法---阻止肿瘤的破坏性活动从而让免疫系统发挥作用的疗法---的关键。
如今，在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院等研究机构的研究人员发现了一种让肿瘤细胞能够关闭免疫系统从而使它不受控制地生长的方法。这项主要在小鼠身上开展的研究显示具有特定突变的肿瘤细胞会释放一种代谢物来削弱附近的免疫细胞，使它们杀死癌细胞的能力降低。这些发现揭示了肿瘤如何使免疫系统失活的关键细节，并强调了肿瘤代谢物在这个过程中的作用。该结果还指出，肿瘤周围的区域---肿瘤微环境在癌症生长中发挥着重要作用。如果通过进一步的研究加以阐明，这些结果最终可能帮助科学家们开发出更好的、更有针对性的疗法来治疗那些由这种机制推动生长的癌症。相关研究结果发表在2022年9月30日的Science期刊上，论文标题为“Oncometabolite D-2HG alters T cell metabolism to impair CD8+ T cell function”。
图片来自Cell Metabolism, 2022, doi:10.1016/j.cmet.2022.06.008。
在这项新的研究中，论文第一作者Giulia Notarangelo在小鼠模型中进行了一系列实验，以阐明D-2HG如何与肿瘤微环境中的CD8+ T细胞相互作用。首先，这些作者确定，CD8+T细胞感知其环境中的D-2HG并摄取它。接下来，他们证实一旦CD8+T细胞接触到肿瘤产生的一定浓度的D-2HG，它们立即放慢增殖速度，并失去杀死肿瘤细胞的能力。具体来说，D-2HG通过抑制一种叫做乳酸脱氢酶的关键代谢酶使CD8+T细胞失去活性，因为这种酶在产生细胞因子和颗粒酶、帮助CD8+T细胞增殖和维持CD8+T细胞的肿瘤杀伤能力方面起着作用。当D-2HG被移除时，CD8+T细胞重新获得了杀死肿瘤细胞的能力，这表明该过程是可逆的。
在另一组实验中，他们监测了具有IDH突变的人类胶质瘤肿瘤中的D-2HG和CD8+T细胞。他们发现，D-2HG水平较高的肿瘤区域的CD8+T细胞浸润水平较低，而CD8+T细胞较多的肿瘤区域的D-2HG水平较低，从而支持了在小鼠模型中的发现。
9.Science：重大进展！发现让细胞骨架主要组分肌动蛋白成熟的神秘基因---ACTMAP
doi:10.1126/science.abq5082
荷兰癌症研究所遗传学者Thijn Brummelkamp在被问及为何他擅长追踪其他人没有发现的蛋白和基因时回答说，“我非常善于大海捞针”，尽管有些蛋白和基因在长达40年的时间里仍然难以捉摸。在一项新的研究中，Brummelkamp及其团队再次成功追踪到了这些“神秘基因”中的一个：确保最终形式的肌动蛋白生成的基因。相关研究结果发表在2022年9月30日的Science期刊上，论文标题为“Actin maturation requires the ACTMAP/C19orf54 protease”。
正如Brummelkamp团队在Science期刊上所描述的那样，在一种蛋白成熟之前并且能够在细胞中完全发挥它的功能之前，它通常必须先被移除一个特定的氨基酸。然后，这个氨基酸被一把分子剪刀从这种蛋白上剪掉。这也是发生在肌动蛋白中的情况。人们知道这个相关的氨基酸--- N末端乙酰化蛋氨酸是在肌动蛋白的哪一侧被剪掉的。然而，没有人成功找到在这个过程中充当分子剪刀的酶。
微管蛋白去酪氨酸化是由不同的MATCAP和vasohibin去酪氨酸酶进行的。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abn6020。
Brummelkamp团队的博士后Peter Haahr进行了以下实验：首先他在随机单倍体细胞中引入随机突变（错误）。然后，他通过在这些细胞中添加荧光标记的抗体来选择含有未成熟肌动蛋白的细胞，所添加的抗体正好结合这个氨基酸被移除的位置。作为第三步，也是最后一步，他研究了在这一过程后哪个基因发生突变。
Haahr追踪到了从肌动蛋白上剪除这个必需氨基酸的分子剪刀。这种分子剪刀原来是由一个先前功能未知的没有人之前研究过的基因控制的。这意味着Brummelkamp团队能够自己为这个基因命名，他们命名为ACTMAP（ACTin MAturation Protease，肌动蛋白成熟蛋白酶）。
为了测试ACTMAP的缺乏是否会导致有机体出现问题，他们关闭了小鼠体内的这个基因。他们观察到，这些小鼠的细胞骨架中的肌动蛋白仍未成熟，正如预期的那样。他们惊讶地发现，这些小鼠确实活了下来，但却遭受了肌肉无力。
10.Science：深度休眠的孢子可利用储存的电化学能量来评估它们的周围环境
doi:10.1126/science.abl7484
面对饥饿和应激条件，一些细菌进入一种生命过程停止的休眠状态。这些称为孢子的细菌细胞进入深度休眠状态后，能够承受极端的高温、压力，甚至外太空恶劣的环境。最终，当条件变得有利时，可能已经休眠多年的孢子可以在几分钟内醒来，重新焕发生命。
孢子通过重新水化和重新启动它们的代谢和生理机能而醒来。但是直到现在，科学家们还不知道孢子是否能够“在休眠中”监测它们的环境而不被唤醒。特别是不知道孢子如何处理不明确表明有利条件的模糊环境信号。孢子是无视这样的混合条件还是会注意到呢？
在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校的研究人员解开了这个谜团。他们发现，孢子在保持生理上的死亡状态时，有一种评估它们的周围环境的非凡能力。他们发现，孢子利用储存的电化学能量，就像一个电容器一样，来确定条件是否适合恢复正常的功能生活。相关研究结果发表在2022年10月7日的Science期刊上，论文标题为“Electrochemical potential enables dormant spores to integrate environmental signals”。
论文通讯作者、加州大学圣地亚哥分校分子生物学系教授Gürol Süel和他的同事们测试了休眠的枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）孢子是否能够感知短暂的环境信号，这些信号并不强烈，不足以触发生命的恢复。他们发现，孢子能够计算这类小的信号输入，如果输入的信号总和达到一定的阈值，它们将决定退出休眠状态并恢复生物活动。
这些作者开发出一种数学模型来帮助解释这个过程，发现孢子使用一种称为“整合-发射”的机制，这种机制基于钾离子的通量来评估周围环境。他们发现，即使是短暂的不足以触发脱离休眠状态的有利信号，孢子也会做出反应。孢子不是被唤醒，而是对每个小的输入信号作出反应，释放它们储存的一些钾，然后对连续的有利信号进行相加，以确定条件是否适合退出休眠状态。这种累积信号处理策略可以揭示外部条件是否确实有利，并防止孢子“过早行动”而进入不利条件的世界。
来源：Bioon细胞
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