除了连花清瘟，还有哪些中成药申请过FDA？

尽管有人会表示不屑：中医药和西医药的用药原理和使用方法截然不同，作为经历了几千年验证的国之瑰宝，中药凭什么要用西医的标准接受FDA的评判？

但从国内部分中医药企业的行为来看，他们本身并不认可这种思维。

今天就来盘点一下，除了连花清瘟之外，还有哪些中成药曾经冲击过FDA。

根据2017年版的《中国医药产业国际化蓝皮书》，迄今为止，国内有10款中药向FDA提出过申请。

这些企业和药物分别是：

• 天士力(SH:600535)制药集团股份有限公司的复方丹参滴丸 
• 和记黄埔医药有限公司的HMPL-004
• 北京北大维信生物科技有限公司的血脂康胶囊
• 上海现代中医药股份有限公司的扶正化瘀片
• 江苏康缘药业（SH:600557）股份有限公司的桂枝茯苓胶囊
• 上海杏灵科技药业股份有限公司杏灵颗粒
• 华颐药业有限公司的威麦宁胶囊
• 浙江康莱特药业有限公司的康莱特注射液和康莱特软胶囊（两款药物）
• 以岭药业（SZ:002603）股份有限公司连花清瘟胶囊
  
  

显然，上述这些中医药企业并不像他们的支持者那样，对FDA不屑一顾，相反，他们愿意花费大量的时间和金钱去进行尝试。

原因何在呢？

首先，获得FDA的认可进而实现国际化，是国家部委级的战略方针。

早在1996年，国家科委（现科技部）就提出了“敲开FDA大门”的口号。1999年，科技部通过公开征集遴选，从我们号称博大精深的中医药宝库中，精心挑选了复方丹参滴丸、双黄连片、桂枝茯苓丸、七叶皂甙等7个中成药，奔赴美国，向FDA提出申报。

值得一提的是，国家科委给每个品种补贴30万元左右，这在当时可不是一个小数目。

我们都听说过我国在体育方面的“奥运战略”，为了提升国民的民族自信心，特意在“小、巧、难、女、少”这几个方面，寻找一些冷门、投入小、容易快速出成绩的项目，来达到尽可能多获得金牌的目的。

同样的，国家科委的“FDA战略”，其目的不仅仅是为了把中医药推向美国市场。更重要的目的也是为了提升国民的民族自信心，为中医药在世界主流医学界，挣回一些颜面。

那这两项战略的结果如何呢？

从最近几届奥运会来看，“奥运战略”确实给我们争取了很多的金牌，让我们在奥运金牌榜常年高居前三。

美中不足的是，尽管一些项目在不断地摘金夺银，而另外一些拥有广大群众基础的项目，例如男子三大球，反而与世界一流水准渐行渐远。

无论如何，奥运战略好歹赢了面子，实实在在地提升了我们的民族自信心。

“FDA战略”表现如何呢？

这里按下不表，先说第二个原因。

叩开FDA的大门，是中医药企业开拓美国甚至全球医药市场的必由之路，简单说，要想到国际上挣大钱，需要先过FDA这关。

FDA，全称美国食品药品监督管理局，是美国卫生与公众服务部直辖的联邦政府机构。其主要职能为负责对美国国内生产及进口的食品、膳食补充剂、药品、疫苗、生物医药制剂、血液制剂、医疗设备、放射性设备、兽药和化妆品进行监督管理。

任何一种药物，如果不能获得FDA的许可，是没有可能作为药物在美国市场进行销售的。

我们知道，不仅美国有食品和药品管理局，世界上每个主要国家都有自己的食品药品管理机构，例如中国的SFDA（中华人民共和国国家食品和药品监督管理局）。

同样，英国（MHRA）、法国、德国、日本等等，也都有各自的食品药品管理局（或由卫生部管理）。从理论上说，要想进入每个国家的市场，都应该获得该国管理部门的许可。

但是，鉴于FDA是全世界科学性最权威、水平最高、审核及管理最严格的食品及药品管理机构，所以一旦某产品获得了FDA的批准，就能极大地给该产品进入其他国家的市场获得审批加分项。

尤其是一些本国管理水平较差的国家，几乎以FDA为唯一参考标准。

所以，获得FDA的批准可以看作除极少数国家（如北朝鲜）之外是全球通行证。那么，FDA的这套审批流程是如何运作的呢？

关于这个流程，FDA官网有一套比较系统的说明：Development & Approval Process | Drugs。

整个流程一共分为12个步骤，我这里结合资料把这12个步骤说清楚。

第一步、临床前研究。

1. 药物研发：包括药物的实验室研究以及生物学筛选。

这个流程，化学药通常需要2-10年的时间，而中成药则相对较快，例如著名的连花清瘟，大约15天就完成了药物研发。

2. 临床前实验：包括动物实验、药理学研究和毒理学研究。

这个流程化学药通常持续3-6年，而中成药因为分子结构复杂，药理学、毒理学研究通常是一团乱麻。

第二步、研究性新药申请。Investigational New Drug Application，简称IND申请。

当一个化合物通过了临床前研究后，就可以向FDA提交IND申请了，以展开后续的人体试验。

如果在提交申请后30天内FDA没有驳回申请，那么该新药临床研究申请即被视为有效，可以进行人体试验。

新药临床研究申请需要提供先前试验的材料；以及计划将在什么地方，由谁以及如何进行临床试验的说明；新化合物的结构；投药方式；动物试验中发现的所有毒性情况；该化合物的制造生产情况。

所有临床方案必须经过机构审评委员会（Institutional Revuew Board，IRB）的审查和通过。

每年必须向FDA和IRB 汇报一次临床试验的进程和结果。

第三步、Ⅰ期临床试验。

通常需要征集20－80名正常且健康的志愿者进行试验研究。

该阶段试验的主要目的是进行药物的安全性评价，包括该药物的安全剂量范围。同时也要通过这一阶段的临床试验获得其吸收、分布、代谢和排泄以及药效持续时间的数据和资料。耗时一年左右。

第四步、II期临床试验。

通常需要征集100－300名相关病人进行试验研究。该阶段试验的主要目的是对药物治疗进行初步的有效性评价。通常耗时1-2年。

第五步、III期临床试验。

通常需1000－5000名临床和住院病人，要求在多个医学中心进行，在医生的严格监控下，进一步对药物的安全性有效性进行评价，以及与其他药物的相互作用关系。

该阶段试验一般采取多中心，安慰剂对照和双盲法试验。通常耗时1-4年。

第三期临床试验是整个临床试验中最主要的一步。

注：在完成所有三个阶段的临床试验并分析所有资料及数据，如证明该药物的安全性和有效性后，就可以向 FDA提交新药申请了。新药申请需要提供所有收集到的科学资料。

通常一份新药申请材料可多达100000页甚至更多。按照法规，FDA应在6个月内审评完新药申请。但是由于大部分申请材料过多，而且有许多不规范，因此往往不能在这么短的时间内完成。

第六步、审查会议。

FDA会和新药申请厂家开会，厂家准备提交新药申请。

第七步、新药申请，New Drug Application，简称NDA。

在这个过程中，厂家需要向FDA提供所有包括动物实验、临床试验数据和信息，以及药物对人体的作用以及药物的制造工艺。

第八步-第九步、申请复审。

NDA被接收后，FDA有60天的时间决定是否归档，在此期间，NDA要被重审。如果FDA觉得厂家提供的申请资料不完整，会拒绝归档。

第十步、药物标签检查。

检查药物的标签是否存在误导性信息。

第十一步、生产设备检查。

检查药物的生产设备是否准备完善。

第十二步、FDA通过药物申请。

NDA申请被FDA同意后，该药物生就获得了在美国上市的资格，供医生和病人选择。但是还必须定期向FDA呈交有关资料，包括该药物的副作用情况和质量管理记录。对于有些药物FDA还会要求做第四期临床试验，以观测其长期副作用情况。

整套流程走完，一款新药从研发到上市，通常需要耗费10亿以上的美金，和十年以上的时间。

有人问，这样做是不是太死板、太教条了？有必要耗费如此巨大的时间、金钱和人力成本来开发一款新药吗？

这是个好问题。

容我反问：如果不花费巨额的资金进行病理学、毒理学研究，如果不招募成百上千的实验对象反复实验，如果不依靠经年累月的长时间观察和数据分析，药物的疗效如何得到保证？药物的长期副作用如何能够被知晓？

我们当然可以减少药物临床试验的实验对象，也可以缩短实验所耗费的时间，而代价，则可能是千千万万人的健康甚至生命。

孰轻？孰重？

即便FDA遵循如此严格的管理标准，也免不了还是有一些药物，在上市后出现了不良反应超过预期的负面作用。

一旦降低标准，结果可想而知。

FDA这个严格的、不近人情的准入门槛，让那些最早从上世纪九十年代开始尝试攻占欧美市场的中药企业，迄今为止，没有一家能够获取药物上市的资格。

有人说，你说的不对，有些药物，例如血脂康，明明可以在美国销售啊？

这种说法是对美国的医药市场不了解，以血脂康为代表的一部分中药，是没有资格以药物的身份进入美国的，只能作为膳食补充剂或保健品在美国市场上销售。

在上世纪九十年代中期之前，FDA对所有药物，奉行两个“凡是”的政策：

第一，凡是化学结构不清楚的药物，不予受理。

第二，凡是作用机理不明确的药物，不予受理。

我们知道，中药的药物成分极为复杂，一味单药就含有多种活性成分、且多是大分子物质，至于复方药的复杂性则更是多了几个数量级。

要把其化学结构搞清楚，难于上青天（我们现在连月球都能上去了，却依然搞不清楚绝大多数中药的化学结构）。既然连化学机构都搞不清楚，弄明白药物的作用机理就更是痴人说梦了。

这两个凡是，简直就是中药过滤器。

那么，是FDA故意刁难中药吗？

并没有，FDA绝不是对中药才有这样严格的要求的，事实上，对于所有准备在美国上市的药物来说，FDA严格的审核，都无异于一场残酷的试炼。

FDA不但没有难为中药，甚至对中草药实行了另外一套较为宽松的标准。

为了方便以植物药为主的中药通过审核，FDA在2004年公布了《植物药研制指导原则》，专门为植物药设定了大量与化学药不同的审核标准。

按照新的标准，提出申请的中药草，化学结构搞不清楚，没关系，药物作用机理弄不明白，也没关系。

只要在一系列临床试验中，能证明你所申报的药物，具有你所宣称的实际疗效，就允许进入美国市场，这样总可以了吧？

FDA甚至把复方丹参滴丸的第一期临床试验都给免了，直接从二期开始。

结果，还是没有一款药物，能在三期临床试验中表现合格。

很多人不明白，为什么在中国接受过数百甚至上千年“效果验证”的传统中药，要去远渡重洋接受他国的检验？

作为一门“经验科学”，中医药自古传承至今，经历万千古人的使用，难道还不足以说明其疗效吗？

有时候，所谓“经验”这玩意儿，有时候是会骗人的，在冰冷理性的科学面前，常常是经不起推敲的，尤其是带有强烈个人意识的“药物疗效”。

而造成“药物疗效”出现误区的主要因素，包括“幸存者偏差”和“安慰剂效应”。

先说幸存者偏差：

二战期间，英美对返航的战斗机进行弹痕分析，发现弹痕主要集中在机翼部位，而驾驶舱和油箱很少有中弹痕迹。为了加强飞机的防御机制，他们根据分布在战斗机上的弹孔，决定加固机翼装甲。

结果，飞机的战毁率没有任何的下降。

为什么？

因为那些被击中驾驶舱、邮箱的飞机，根本就飞不回来。而中弹最多的机翼，恰恰是最不需要被加强的部位。

这就是幸存者偏差。

从物种延续的角度来看，没有任何一种疾病，可以完全消灭一个生物物种。

再强的疾病，也总有其束手无策的对象。恐怖如当年差点灭绝印第安人的天花，以及数十年来让人闻之色变的艾滋病，总会有一部分人，对其具有免疫效果。

但古代的人们并不了解免疫力，也不懂什么是幸存者偏差，于是那些在瘟疫下存活下来的幸存者，免不了会把他们的生还归功于“吃了某种药物”，甚至是“进行了某种法术仪式”。

于是我们才能在这些典籍中见识到“人中黄”、“金汁”、“紫河车”，甚至是“寡妇床头绳”这些荒谬的“药物”。

这就是“幸存者偏差”。

然后说“安慰剂效应”。安慰剂效应，指病人虽然获得无效的治疗，但却“预料”或“相信”治疗有效，而让病患症状得到舒缓的现象。

这是一种强大的心理暗示效应，据统计，安慰剂效应在普通人群中的发生率大约为20-25%。而在病人中安慰剂效应更容易出现，大约有35%的躯体疾病病人和40%的精神病病人都会出现此种效应。

也就是说，无论病人吃的是什么药，甚至不是药，只要他内心认为药物有效，安慰剂效应就有概率发生。

于是乎，安慰剂效应让很多本来毫无药用价值的普通植物、动物、矿物成了“药物”。而且，越是稀有的东西，安慰剂效应就越强，例如天山雪莲、千年人参、人形何首乌、虎骨熊胆，等等。

那么，怎么样才能避免安慰剂效应对于药物疗效的误导作用呢？现代科学的办法是，进行双盲大样本随机实验。

什么是双盲大样本随机实验？

简单说，既然安慰剂效应会对药物实验的结果产生误导，那么在做实验的时候，就应该把受实验者分为两个对照组。

在不告知对方的情况下，随机让一组服用安慰剂，另外一组服用参与临床试验的药物，然后对比实验结果；就可以清楚，该药物是真有疗效，还是某种安慰剂。

为什么要大样本呢？因为如果样本较小，结果偶然性太大，甚至可能存在作弊的情况。

如前所述，FDA的临床试验，第一期的主要目的是研究人对新药的耐受程度，了解新药在人体内的药代动力学过程。

从第二期开始，除了了解药物的毒副反应，就要开始进行双盲实验，对药物的有效性进行基本评价。

不过第二期的实验样本较小，容易出现偏差，所以进入第三期以后，才是真正的大样本阶段，可以真正对药物的安全性和有效性做出相对客观、全面的评估了。

这些由多个阶段组成的严格临床试验，让很多仅仅具有安慰剂效应的“传统药物”，露出了真面目，也让一些具有长期毒性的“传统药物”，危害性一览无余。

在FDA要求临床试验阶段，上述那些中成药表现如何呢？下面是来自2017年版《中国医药产业国际化蓝皮书》的统计结果：

来源：《中国医药产业国际化蓝皮书》2017年版

由上可知，截止2017年，上述药物所参加的临床试验，状态或为未知、或试验完成后没有进行下一步行动。结论是：截止2017年，遗憾的是没有一例中药，能够成功通过FDA三期临床试验。

那么从2017至今，这些药物在其主要适应症方面有什么进展呢？

通过查询美国临床试验注册登记网站（clinicaltrials.gov），我对上述中药企业在2017年之后向FDA提交的适应症试验结果（不包括适应症以外的研究）进行了一一查询。

复方丹参滴丸（T89）——天士力药业。

2018年6月，天士力登记了一项T89预防及治疗急性高原反应的二期临床研究。该期研究于2019年11月结束。

2018年12月，天士力登记了一项研究：研究 T89 对稳定型心绞痛患者的抗心绞痛作用。

所登记的阶段是三期临床试验。

但试验尚未开始，目前仍处于人员招募阶段。

2020年2月，天士力登记了一项研究：T89 对改善 COVID-19 患者氧饱和度和临床症状的影响。

该试验目前已被取消。

2021年8月6日，天士力登记并启动了T89预防及治疗急性高原反应的研究

阶段为三期临床试验。

目前状态处于人员招募中。

穿心莲制剂（HMPL-004）——和记黄埔医药。

和记黄埔医药于2018年提交了一项关于HMPL004-6599的 I 期剂量递增研究，后因赞助商的原因，项目被终止了。

血脂康胶囊/XueZhiKang——北京北大维信生物科技有限公司：无进展。

扶正化瘀片（Fuzheng Huayu）——上海现代中药：未针对药物的主治功能进行有效性临床试验。

桂枝茯苓胶囊（KYG0395）——江苏康缘药业：无更新。

杏灵颗粒——上海杏灵药业：银杏药业于2017年提交了一项中草药治疗特发性肺纤维化临床试验，于2020年因招募不到足够符合条件的志愿者而终止了项目。

威麦宁胶囊——华颐药业：无更新。

康莱特注射液/软胶囊——浙江康莱特：2019年，浙江康莱特登记了康莱特注射液（KLTi）用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床试验，目前该研究处于人员招募阶段。

综上，很遗憾的是，自上世纪90年代以来，所有冲击FDA的中成药，至今无一款通过FDA的三期临床试验。