外泌体产业格局：临床价值释放，竞争逐步加剧

外泌体是指包含了复杂RNA和蛋白质的小膜泡(30—150nm)，所有细胞类型均可分泌外泌体。当其由宿主细胞被分泌到受体细胞中时，外泌体可通过其携带的蛋白质、核酸、脂类等来调节受体细胞的生物学活性，介导细胞间的通讯。外泌体的发现科学家在2013年获得诺贝尔奖。

外泌体模式图

外泌体电镜图

近几年，基础科研领域有关外泌体的载药、诊断、预后监测、免疫疗法等方向的论文发表数量呈近爆炸式增长，平均每年外泌体相关论文都在3000篇以上，2020年度国家自然科学基金申请项目的评审结果中，外泌体相关课题中标达到两千余项。

外泌体领域发表论文数量

来源：PubMed、智银医药资料库，泰山汇整理

近年来外泌体领域的初创企业数量和规模不断增长，全球有近50家企业“同台竞技”。由于外泌体的标志物并不明确等原因，外泌体诊断领域发展地相对缓慢。大多企业选择布局进展更快的外泌体载药或者外泌体药物开发领域，成功的几率会更大些。

全球外泌体相关企业在各细分领域布局业务情况

来源：动脉网，泰山汇整理

全球外泌体相关企业近1/3布局外泌体诊断业务；超过2/3布局外泌体治疗。集中布局在肿瘤、脑部疾病、疫苗开发、基因治疗/罕见病四大领域。

外泌体主要布局疾病领域

来源：动脉网，泰山汇整理

2021年外泌体领域完成融资的国外公司

来源：公开资料，泰山汇整理

外泌体领域的产业转化研究，国外已经发展很多年，目前已有一些突破性的成果和技术相对成熟的公司。但国内利用外泌体的治疗市场处于起步阶段，国内外在外泌体的产业化研究方面至少相差5年时间。着力于解决制约外泌体产业发展的关键问题，如外泌体的靶向性递送、分离纯化、载药效率、制剂等问题。完成这些基础性问题的突破才可能实现产业上的突破，在全球外泌体市场中占得更多份额。

国内外泌体相关企业（不完全统计）

来源：公开资料，泰山汇整理

其中，在近几年对外公布融资情况的包括艾赛生物、贝格尔生物、恩泽康泰以及唯思尔康等数家公司。

国内外泌体企业融资情况（不完全统计）

来源：公开资料，泰山汇整理

天然外泌体药代动力学检测困难

天然外泌体属于细胞分泌的天然物质，因此现有技术手段难以将天然外泌体药物与动物体内外泌体区分，或用特异性标记物标记，进行药代动力学检测。

外泌体药物相关标准不完善

目前国内尚未有外泌体药物进入临床试验阶段，国际上外泌体药物进入临床阶段也为数不多，大多处于临床前研发阶段。因此行业标准不完善，CDE尚未出台相关技术指导原则。国内仅2021年12月15日由中国整形美容协会发布了《再生医学外泌体技术在皮肤医美领域的应用》团体标准、2021年由多大学联合发布的《人多能干细胞来源的小细胞外囊泡》团体标准征求意见稿，药物指导性不足。因此国内外泌体药物在进入临床阶段可能会存在大量与CDE的沟通成本及IND申报材料和内容的修改。

缺乏权威第三方检测专业机构

根据CDE指导原则，药物在申报IND时，应经过专业第三方检测机构符合检验合格。但目前中国食品药品检定研究院及其他专业检测机构尚未对外泌体检验检测建立标准。

通过细胞培养和外泌体收集，可以有效减低收集的外泌体中杂蛋白和非特异性外泌体的含量，增加干细胞外泌体的产量。国典医药已经研发了针对不同细胞类型iPSC、神经祖细胞（NPC）、表皮祖细胞（EPC）的分泌诱导体系，与非诱导体系相比外泌体分泌量提升10倍以上，达到数十单位（ug/ml）上清。

外泌体在科研方面可采用超速离心法、过滤离心、密度梯度离心法、免疫磁珠法等多种方法分离纯化，但科研方法在规模放大和未来规模化生产阶段由于成本、效率问题并不适用。

据了解，国典医药自主研发了澄清过滤—无菌过滤—切向流过滤—分子筛层析的分离纯化体系，可实现15L/批次的中试体量体系，并可在原有条件下进一步放大形成50L/批次体系。并形成了电镜结构检测、流式细胞仪浓度粒径检测、WB标志物检测的外泌体质控体系。

此外，由贝格尔和亿微生物合并而成的亿航生物，利用原创性MARCKS-ED膜曲率探针技术开发了外泌体捕获试剂盒，捕获纯度大于99%。

利用基因工程技术对外泌体膜蛋白和内含物进行改造，是外泌体具备靶向性并传递特定物质。

通过相应改造，可以实现低分子量跨膜蛋白完成高效的装载效率，目前跨膜蛋白可以实现单靶点、双靶点以及外泌体内侧和外侧的偶联。

近年来，外泌体已经成为一种新型的药物递送的载体引起了人们的关注，其可以用来递送核酸、蛋白质和小分子药物等。作为运送载体，外泌体将其有效载荷运送到靶细胞或组织，并减少MPS介导的清除。

外泌体是一种生物体内介导细胞间通讯的关键物质，在人体内具有促进组织修复再生、调节免疫微环境、促进血管生成、抑制细胞凋亡等功能。

MSCs-Exo主要研究进展

来源：智银医药资料库，泰山汇整理

所有细胞类型均可分泌外泌体，但从生产角度来讲，产生外泌体的细胞必须是可人工培养并多次传代增殖的细胞。

目前常用的外泌体来源包括：293T（人胚肾细胞永生化细胞）、红细胞、间充质干细胞（MSC）和iPSC细胞。

293T是人胚肾细胞永生化细胞，生物安全级别为2级，常用于慢病毒包装生产，但本身缺乏调节作用，不适用于天然临床治疗，此外，有研究显示在293T细胞衍生的外泌体中富集了少数疾病相关或癌症相关通路，存在潜在治病风险。

红细胞不具备细胞核和增殖能力，外泌体内涵物较少，适用于载药，但工程化需在其前体的造血干细胞中进行，分化为红细胞后其外泌体表达工程化目的物含量不确定。

间充质干细胞由于获得的技术难度小是多数外泌体研发公司首选，但存在均一性差，稳定性差的特点。

IPSC细胞生产外泌体具备一定技术门槛、干性更强且具备多应用潜能的iPSC，并可由iPSC细胞分化成各类组织特异性及靶向性更强的各类祖细胞及分化细胞。

不同干细胞的特征对比

来源：智银医药资料库，泰山汇整理

外泌体按照临床应用可进一步分为天然外泌体、工程化外泌体和外泌体载药三类。由于外泌体含有丰富的各类蛋白质、核酸等物质，而现有技术无法把这些内涵物去除，因此即使是经过人工改，造载有目的药物的外泌体也依然含有天然外泌体的成分。天然外泌体也具有药用价值，但由于成分多样，因此治病机制较难研究清楚，此外针对众多疾病也需要进一步的改造以增强其特异性和效果。可见天然外泌体和外泌体改造相辅相成。

行业中外泌体及iPSC创新药企业临床前研发阶段估值在5—10亿元，注册临床申报阶段企业估值进一步增长到10—120亿元。除临床进展外，不同技术路线也会对项目估值造成较大影响。

外泌体企业相关情况（不完全统计）

来源：公开资料，泰山汇整理

成立于2017年6月，是一家创新型生物科技公司，专注于外泌体技术研究与临床转化公司业务分为两个板块，一方面基于自主知识产权的平台提供领先的生命科学研究服务，以外泌体组学平台—Exoomics™为核心的高通量多组学解决方案和工程化外泌体改造平台—ModiExo®为核心的基础研究解决方案等丰富的产品线，并且围绕客户需求不断推出高效的外泌体研究工具；另一方面是基于核心知识产权的工程化外泌体平台-Echosome®的外泌体创新药研发，现已建立完整的外泌体生产和质量表征评价体系，并启动国内首个外泌体GMP中试车间建设。公司研发管线主要涵盖肿瘤免疫、神经及罕见病等领域。

2021年7月A轮融资亿元，股东泰格医药、上海张江浩成、南京高新投。2022年1月，完成数千万元A+轮战略融资，由百度风投领投，泰煜投资和火山石资本跟投，投前约5亿元。目前公司293T细胞和MSC工程化外泌体研发管线处于临床前研发阶段。

成立于2021年6月，以肿瘤免疫与肝脏类疾病为目前主要的突破点，开发外泌体创新药物，建立modEXOTM工程外泌体载药平台。公司创始人兼CEO许可博士在美国德克萨斯大学西南医学中心获得了博士学位，随后前往哈佛大学进行博士后训练（主要从事干细胞、基因编辑和糖尿病等领域的研究工作），师从国际知名学者AndrewP.McMahon（英国皇家学院院士）和DouglasA.Melton（美国科学院院士、哈佛大学干细胞研究所主任）。许可博士和周玉博士两人曾共同任职于CodiakBioSciences（全球首家外泌体医疗公司，已于2020年10月登陆纳斯达克），在外泌体领域有多年的研发、管理经验。

2021年9月17日，唯思尔康获得1亿人民币的天使轮融资，投资方为元生创投、北极光创投、联想之星、博远资本、苏州高投创投、中新创投。目前公司处于平台建设阶段。

成立于2016年5月，是国内首家利用诱导多能干细胞（iPSC）技术进行细胞治疗研发和生产的公司，以临床上难以治愈的退行性疾病为发力点，研发通用型细胞治疗产品，满足临床需求。公司围绕心衰与肿瘤免疫等疾病领域布局多条研发管线，其中用于治疗中重度心衰的iPSC技术疗法，已经进入全国多个权威中心，现已取得国内首个国家卫健委基于iPSC技术的心衰细胞治疗临床研究备案，未来将为更多终末心衰患者提供治疗方案。2017.03　首个国家级iPS细胞库落户艾尔普再生医学；2018.06启动基于iPS的心衰治疗细胞产品开发；2019.05　启动全球首例基于iPS细胞技术的心衰临床研究项目；2020.05我国首个基于iPSC细胞制品的中检院检验，奠定行业质量标准；2021.03十四五国家仅有iPSC细胞库国科遗办[2021]BC0022；2021.08我国首个iPSC细胞国家卫健委备案；2021.10我国首个入选“十三五”科学创新成就展的细胞治疗企业。

2020年，公司与南京鼓楼医院联合完成了三位患者IIT研究-“iPSC细胞治疗终末心衰的人体研究”。2021年12月17日，艾尔普再生医学向CDE递交“人iPSC来源心肌细胞注射液”临床申请，目前尚未获得批准。

2022年1月，艾尔普再生医学宣布完成C轮数亿元融资，本轮融资由聚明创投领投，分享投资、贝森医疗基金、金雨茂物跟投，老股东紫牛基金加持。这次融资将助力公司开展并完成全自主知识产权研发管线——iPSC心脏细胞注射液的临床试验，并将于未来一年内启动基于iPSC技术的免疫细胞治疗临床研究。

2017年成立，由中英两国科学家联合创办，公司立足于自主研发国际领先的iPS诱导多能干细胞技术，致力于开发国内甚至国际前沿的创新型下游干细胞治疗药物。

2021年2月8日，呈诺医学针对晚期上皮性卵巢癌治疗的靶向间皮素嵌合抗原受体NK细胞（CAR-NK）注射液的临床试验申请获CDE受理。

2022年4月26日，呈诺医学研发的治疗急性缺血性脑卒中的iPSC来源细胞药物产品ALF201注射液（受理号：CXSL2200090）获得中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的临床试验默示许可。

成立于2017年8月，专注于高效化学小分子诱导功能细胞再生的高科技制药公司。目前，围绕细胞命运调控机制研究及转化，睿健医药已搭建了以小分子化学诱导为基础的细胞药物研发技术平台，并进行了全方位、系统性的专利布局，着重面向特定退行、损伤性疾病，肿瘤以及代谢系统疾病开发具备自主知识产权的通用型（off-the-shelf）细胞药物。

2022年1月，完成近亿元A+轮融资，由长江证券创新投资领投。此次融资资金将主要用于推动睿健医药面向帕金森病的在研管线——NouvNeu001开展临床一期工作的开展，并同时支持公司后续在研管线——NS001在中美新药临床研究(IND)双申报。

2022年4月27日，睿健医药向国家药审中心提交了帕金森研发管线NouvNeu001的IND申请，目前尚未获得批准。

2017年1月成立，是一家致力于为全球患者提供稳定、安全、有效和可负担的iPSC细胞治疗产品的创新型研发企业。目前在杭州拥有近4000平符合美国及欧盟标准的GMP生产、检验及研发中心，iPSC衍生细胞产品的CMC开发平台及质量体系，自主权益、可供全球市场商业开发和授权的GMPiPSC细胞株和细胞库。

2021年11月1日，完成由高瓴创投领投，礼来亚洲及老股东元生创投跟投的数亿元B轮融资。

国典医药成立于2017年，是国内第一批外泌体研发企业，也是国内唯一一家同时具有iPSC研发平台和外泌体研发平台的公司，与MSC、293/293T细胞、红细胞等外泌体相比，iPSC外泌体在稳定性、工程化和临床应用等方面具备显著优势。同时，两种技术的结合提高了技术壁垒、人才壁垒，使公司具备更强的技术领先性。经行业调研，国典医药在不仅在国内外泌体药物领域处于领先状态，与欧美干细胞外泌体药物研发几家企业相比，处于同步优势，共同领跑行业。

公司主营业务包括自主研发、CRO服务、合作研发三个板块。其中自主研发是核心，也是最具前景的业务，CRO服务和合作研发属于无风险业务，填补了公司创新药研发的收入真空期，为公司带来了稳定的现金流入，并且提升了公司的技术熟练度、拓宽了技术应用场景、降低了自主研发的试错成本。公司合理的业务布局，提升了公司价值，降低了持续经营的风险。公司未来可以整体上市或拆分上市，灵活性高，退出机制多元。

贝格尔生物成立于2018年3月，是一家神经退行性疾病早期诊断及精准治疗研发商，致力于研发以血液外泌体生物标志物为基础的神经退行疾病早期诊断和筛查，已建成完备的外泌体富集和内含生物标记物的提取与分析平台，并获批设置第三方医学检验平台。贝格尔生物将以老年重大疾病早期诊断为入口，以药物靶向载体为目标，不断研发和临床转化外泌体技术在精准医疗领域的应用。

2018年3月15日完成3000万元天使轮融资，2020年8月12日获勤智资本投资，完成数千万元A轮融资。2022年，贝格尔生物与亿微生物合并，组成亿航生物。

1、外泌体具有广阔临床价值

虽然外泌体领域的国内外企业都还处于早期发展阶段，其纯化、鉴定、标准化生产、药物的装载和释放等方面还存在诸多挑战，但医学界和产业界均对外泌体寄予了厚望。各家研究机构和公司持续看好外泌体，纷纷入局，投入了大量资源，取得了长足的进步，相信随着学术探讨的不断明晰和产业瓶颈不断被攻克。外泌体将为药物递送和疾病治疗带来全新的解决方案，发挥其本身具有的天然优势，为罕见病的治疗带来更大的福音，创造更大的产业效益和社会效益。

2、外泌体领域已出现多个优质项目

外泌体产业处在早期蓬勃向上发展的阶段，癌症早筛、早诊、载药、治疗等创新疗法层出不穷，神经医学、罕见病领域的应用创新也不断有新的突破。涌现出国典医药、呈诺医学等优质项目，并得到临床监管机构和产业投资机构的认可和信任。

3、外泌体获得资本认可

2022年医疗产业一级市场分外萧条，即便在这样的市场环境下，外泌体项目融资捷报频传，说明市场化基金和产业基金对外泌体项目的确定性和资本的回报性都表现出很强的信心。

目前虽然外泌体的临床实际投放应用还在起步的初级阶段，但是随着人们对外泌体更深入的研究和了解，其前景不可估量，必将有极大的临床应用前景。

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文章来源：贝壳社