Nature解答几十年谜题：原来p53以一种全新的方式被破坏

2022-12-31 08:12

胶质母细胞瘤是一种致命的脑癌，预后很糟糕。与大多数癌症不同，它在p53蛋白存在的情况下仍然可以生长。几十年来，科学家们一直无法破解这个谜题……直到现在，CSHL的科学家们发现了一种名为BRD8的蛋白质在胶质母细胞瘤中失控，使p53瘫痪。这一发现有助于将这种致命的癌症转变为可治疗的疾病。

Mills实验室成员参与Darlene Carbone脑瘤基金会第二届年度行走活动，以支持胶质母细胞瘤研究。

图源:Darlene Carbone脑瘤基金会

脑癌，胶质母细胞瘤，是一个凶猛而可怕的对手。数以百万计的受害者，比如参议员John McCain和著名影评人Gene Siskel都深受其害，大多数患者在两年内死亡，很少有人能活过五年，由于缺乏有效的治疗选择，这一统计数据几十年来一直没有改善。

“恶性胶质瘤的侵袭性是臭名昭著的，”冷泉港实验室(CSHL)的Alea Mills教授说，“常规做法是做手术，用强力药物治疗，然后抱最好的希望。”但现在， Mills和她的同事们在这种致命的癌症中发现了一种被称为BRD8的脆弱性，这可能最终会导致新的治疗方案和更好的治疗效果。

CSHL团队最近通过将BRD8蛋白与著名的抑癌蛋白p53蛋白质连接起来，解决了几十年来围绕胶质母细胞瘤侵袭性的谜团。P53是人体天然癌症防御系统的主要成分，它可以防止细胞过度生长并变成肿瘤。几乎所有的癌症都依赖于p53的突变和失效。但奇怪的是，在大多数胶质母细胞瘤病例中，p53却毫发无损。“那么，为什么这种癌症表现得像p53被破坏了一样?”这个关键问题使Mills的团队发现BRD8在胶质母细胞瘤中失控，以一种全新的方式破坏p53。

BRD8在染色体中关闭了对基因的访问。如果一个基因被紧紧缠绕，它就不能被使用——就好像它“睡着了”。团队发现，BRD8在胶质母细胞瘤中异常活跃，使P53的许多关键抗癌防御处于静止状态。当研究人员通过基因组编辑使BRD8失活时，P53的“武器库”突然苏醒，开始阻止肿瘤生长。

Mills解释说:“这就像BRD8对P53的肿瘤预防能力说‘NO ENTRY’，当我们以正确的方式攻击BRD8时，就像用手术刀一样进入那里，但分子上，肿瘤就被消灭了。”她和她的团队将胶质母细胞瘤患者的肿瘤细胞植入小鼠体内，并观察肿瘤在大脑中生长。当BRD8被灭活时，P53被解锁——肿瘤停止生长，小鼠寿命更长。”

这一发现表明，针对BRD8心脏的药物可能对胶质母细胞瘤有效。Mills希望她的团队的发现将有助于将这种致命的脑癌变成一种可治疗的疾病，并首次延长被诊断患有这种疾病的患者的预期寿命。

参考文献：BRD8 maintains glioblastoma by epigenetic reprogramming of the P53 network

来源：生物通

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