Devel Cell：科学家发现诱发癌症转移背后的关键分子

很多癌细胞从未离开其原始的肿瘤组织中，有些癌细胞则会进化出迁移到其它组织的能力，但一旦其无法形成新的肿瘤其就会处于休眠状态，而最致命的癌细胞是那些不仅能发生迁移而且还会在远端组织中茁壮生长和繁殖的癌细胞。这些转移性癌细胞与癌症相关的大多数患者的死亡有关，理解促使这些癌细胞发生转移扩散并形成新肿瘤背后的机制或许是研究人员一个非常重要的目标，其或能帮助开发新型疗法来预防或逆转这些致命性疾病的发生。

此前研究人员通过研究发现，当癌细胞处于一种称之为准间充质状态（qM state，quasi-mesenchymal state）时其最能形成转移性肿瘤；而近日，一篇发表在国际杂志Developmental Cell上题为“ΔNp63/p73 drive metastatic colonization by controlling a regenerative epithelial stem cell program in quasi-mesenchymal cancer stem cells”的研究报告中，来自美国Whitehead生物医学研究所等机构的科学家们通过研究识别出了两种基因调节分子，其或许对于将癌细胞维持在qM状态非常重要。相关研究结果表明，名为ΔNp63和p73两种分子或能促使乳腺癌细胞在小鼠机体中形成新的肿瘤，同时研究人员还阐明了其如何做到这一点的。

细胞能通过经历上皮-间质转化（EMT）来进入qM状态，EMT是一种能被癌细胞利用的发育过程，在EMT过程中，细胞会从上皮状态过渡到更多的间质状态，从而就会促使其变得更加具有流动性和侵袭性；qM状态下的细胞只能通过EMT过程来部分过渡，从而变得更多但并非完全处于间质状态，这种中间状态非常适合转移，而处于过度上皮状态或过度间质状态的细胞都会失去转移能力。为此，研究者Lambert等人就想更多地理解能播种转移和复发性肿瘤的癌症干细胞是如何维持在易转移的qM状态下的，他们分析了这些细胞中基因活性的调节是如何发生的，并识别出了两种转录因子（影响靶向基因活性的分子）是非常重要。其中一种转录因子就是ΔNp63，其似乎能最直接地控制癌症干细胞维持qM状态的能力，而另一种名为p73的分子似乎拥有类似的功能，因为其能激活ΔNp63；当上述两种转录因子中的任何一个失活时，癌症干细胞都会过渡到EMT谱系的远端并且无法发生转移。

科学家发现诱发癌症转移背后的关键分子。

图片来源：Developmental Cell (2022). DOI:10.1016/j.devcel.2022.11.015

接下来，研究人员分析了ΔNp63在癌症干细胞中都会调节哪些基因，他们期望找到一种与健康乳腺干细胞中相似的基因调节模式，相反，他们发现了一种特殊模式或许类似在参与伤口愈合和再生的细胞中所观察到的那种模式，值得注意的是，ΔNp63能刺激EGFR信号，而该信号在伤口愈合过程中能被用来促进细胞的快速繁殖。研究者Lambert说道，尽管这并不是我们预期看到的，但其却有着很大的意义，因为专一过程需要更为积极的增殖，而转移性癌细胞需要干细胞的特性（比如自我更新并分化为不同细胞类型的能力）以及繁殖其数量从而生长为新肿瘤的能力。

本文研究结果或能帮助解释为何qM细胞有如此独特的转移能力，只有在qM状态下细胞才能强烈刺激EGFR信号并促进其自身的增殖。本文研究结果或能让研究人员对驱动转移性肿瘤生长的qM状态有一些机制上的理解；研究人员希望这些见解或许最终能促进他们开发预防癌症转移的新型疗法，并希望对ΔNp63分子的角色进一步理解，这项研究工作还阐明了ΔNp63和休眠癌细胞激活之间的一种可能性的关联，休眠癌细胞，即能前往新组织但却在抵达后无法增殖的细胞，诸如此类休眠细胞往往被认为是定时炸弹，因为其随时都有可能苏醒。最后研究者希望后期能进一步深入研究来揭示到底是什么样的机制能促进休眠的细胞获得生长为新肿瘤的能力，同时也能帮助理解癌症转移发生的分子机制。

原始出处：

Arthur W. Lambert，Christopher Fiore，Yogesh Chutake, et al. ΔNp63/p73 drive metastatic colonization by controlling a regenerative epithelial stem cell program in quasi-mesenchymal cancer stem cells, Developmental Cell (2022). DOI:10.1016/j.devcel.2022.11.015

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来源: qq

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