Cell：我国科学家领衔解析出人类MCM2-7复合物的三维结构，有望开发出更安全的抗癌药物

2023-01-15 12:01

在一项新的研究中，来自中国香港大学、香港科技大学、香港理工大学和法国居里研究所的研究人员发现了人类MCM2-7复合物调节复制起始的新机制。这一发现有助于开发一种新的有效抗癌策略，有可能选择性地杀死癌细胞。相关研究结果发表在2023年1月5日的Cell期刊上，论文标题为“The human pre-replication complex is an open complex”。

人类的生命始于母体子宫中的一个受精卵。这个受精卵通过细胞分裂进行增殖，发育成我们的多细胞身体。在每次细胞分裂过程中，我们的基因组DNA，即遗传信息的蓝图，被准确地复制。每个细胞携带大约2米长的DNA，组装成23对染色体。在我们的一生中（约70年），我们的身体将合成超过一光年---光在一年里传播的距离---长的DNA，约1016米。这种复制过程要求DNA双链首先解链，然后分离成两个单链模板，供DNA聚合酶合成为互补链。这种过程的任何错误调节都会导致可怕的后果，如肿瘤发生和遗传性的基因疾病。

论文共同通讯作者、香港大学生物科学学院助理教授Yuanliang Zhai博士说，“揭开DNA复制的秘密是理解生命之谜的关键。解析DNA复制机器的结构是告知其分子功能的关键，毕竟眼见为实。”

自1953年James Watson和Francis Crick确定了DNA的结构以来，DNA双链最初是如何解链的，一直是生物学家的一个长期问题。在真核生物中，负责在复制过程中解开DNA双链的酶最初被康奈尔大学的Bik-Kwoon Tye教授在1983年确定为来自酿酒酵母的小染色体维持蛋白复合物（minichromosome maintenance protein complex, MCM）基因。六个MCM基因--- MCM2至MCM7（MCM2-7）---的产物形成一种六亚基的环状复合物，作为DNA解链机器---DNA复制螺旋酶---的催化核心。

在细胞中，为了启动DNA复制，MCM2-7复合物必须首先在每条染色体的数千个位点上组装成环绕双链DNA的头对头双六聚体（double hexamer, DH）。在大量组装好的MCM2-7 DH中，只有其中的一个亚群会被最终选中并转化为强大的复制性螺旋酶，用于DNA解旋。人们认为，MCM2-7 DH可以直接破坏DNA的稳定性，以触发双链DNA的初始打开。然而，它的基本机制在很大程度上仍然是未知的。

为了解决这个问题，这些作者试图使用一种前沿技术---低温电镜（cryo-EM）来观察MCM2-7 DH的原子细节。

2015年，他们首次解析出从酵母中分离出来的MCM2-7 DH的3.8埃的低温电镜结构（Nature, 2015, doi:10.1038/nature14685）。不幸的是，捕获的DNA是不稳定的，未能告知MCM2-7 DH结合的DNA双链的状态。

在这项新的研究中，他们成功地从体外培养的人类细胞中纯化出MCM2-7 DH，并确定了它在分辨率为2.59埃时的结构。这种高分辨率的结构清楚地展示了MCM2-7复合物如何破坏DNA的稳定性，从而在两个偶联的MCM2-7六聚体的连接处导致DNA双链的初始打开。

他们还发现，MCM2-7 DH在整个人类基因组的数万个位点处结合到DNA上，这些位点与活跃的转录位点相互排斥。此外，当这种最初的开放结构受到干扰时，MCM2-7 DH不能再组装到DNA上，导致DNA复制的启动受到完全抑制。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2022.12.008。

论文共同通讯作者、香港大学生物科学学院助理教授Shangyu Dang博士说，“这种原子分辨率的低温电镜结构使我们能够直接观察到最初的DNA解链，这对我们了解DNA复制的分子机制至关重要。这项新的研究也显示了合作的重要性。需要具有互补专长的研究团队的努力来回答基本的生物学问题。”

DNA复制已经成为几种治疗癌症药物的靶标。然而，现有的药物不分青红皂白地杀死所有分裂的细胞，因为正常细胞和癌细胞都必须复制它们的DNA来实现细胞增殖。因此，这些药物的特异性引起了人们对这些抗癌化疗药物的严重关切。一种更理想的替代选择是抑制DNA复制的启动，使正常细胞停滞在G1期（第一生长期）或退出细胞周期进入G0状态（静止期）；但癌细胞将经历凋亡。因此，抑制复制启动可以作为一种新的、有效的抗癌策略，具有选择性杀死癌细胞的潜力。

这项新研究的结果提供了人类起始前复合物---MCM2-7复合物---的高分辨率结构和机理信息，将来可用于开发靶向MCM2-7复合物的无毒抗癌药物。

参考资料：

Jian Li et al. The human pre-replication complex is an open complex. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2022.12.008.

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来源: qq

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