将公司市值送上41亿美元的Repotrectinib, 到底是个什么药？

癌症患者要想用上靶向药，必须要有靶点。靶向药的靶点，是癌细胞里有基因突变的蛋白。对于Repotrectinib来说，靶点不只是一个，而是有三个：ROS1，TRK和ALK。这三个靶点有一个特点：都是激酶！基因突变产生后，激酶的活性会增强，这也正是导致癌细胞增殖的原因。

为什么一个靶向药能对付三个突变的基因呢？

如果把激酶的活性中心比做一把锁，那么靶向药就是钥匙，但这把钥匙不是用来开锁的，而是用来锁门的。激酶被“锁”上之后，就失去了功能，癌细胞就失去了增殖的动力。

因为这三个激酶的活性中心结构比较相似，所以同样一个Repotrectinib，可以用来锁住三个激酶。这是Repotrectinib能够“一箭三雕”的原因。

这些基因突变有多普遍呢？

ALK和ROS1的突变，主要发生于非小细胞肺癌（ NSCLC） 患者中，ALK突变相对比较常见一些，发生率约5％ [1]，ROS1的 重排突变发生率为 2%左右 [1, 2]。在其他的一些肿瘤中，也有这些突变的发生，比如在一种比较罕见的青少年间变性大细胞淋巴瘤，90%的会有ALK突变阳性。

导致TRK激酶活性大增的NTRK基因融合突变，发生在大约1%的实体瘤中。什么是实体瘤？肿瘤基本上分为两类，一类是血液、淋巴系统的肿瘤，其余的都是实体瘤，包括常见的肺癌、乳腺癌、结直肠癌和甲状腺癌。

看上去，这些突变都很小众，如果把癌症比做一个大蛋糕，那么有这些突变的患者，只是只是一块小蛋糕。但是，考虑到癌症的基数比较大，即便只是一小块蛋糕，实际病例数也不少。

比如说肺癌，这是全球最常见的癌症，每年有200万新增病例[3], 中国每年也有78万新增病例[4]，而80%～85%的肺癌都是NSCLC。因此，每年有上万的新增患者，都可以从ROS1靶向治疗获益。

尤其对于NTRK这样的突变，在各种实体瘤中都会出现，所批准的靶向药，属于“广谱”抗癌药，可以“不限癌种”，不管是哪种肿瘤，只要有相关突变，都可以使用。所以，即便只是1%的实体瘤中有这个突变，那么中国每年都会新增数万潜在的使用人群。

正是因为这个原因，虽然蛋糕看着挺小，还是吸引了新药研发的投入，并且一些靶向药物已经获得上市批准。

 表：已经批准上市的ALK、ROS1、NTRK 靶向药

在已经批准的靶向药中，针对ALK突变的最多，在中国都已经出现了“三代同堂”的盛世。很显然，作为后来者，Repotrectinib可能连喝汤的机会都没有了。

对于其他的突变，美国也有靶向药获得批准。Repotrectinib 到底有什么优势和资本，可以参加对小蛋糕的抢食呢？

以ROS1为例，克唑替尼是美国FDA批准的第一个靶向药，于2016年批注用于有ROS1突变的NSCLC患者。临床试验结果显示，经克唑替尼治疗后，患者客观缓解率为72%，中位 PFS 为 19.3 个月，中位 OS 为 51.4 个月 [5]。

克唑替尼可以说是第一代ROS1靶向药，患者在使用了克唑替尼之后，会发生耐药，病情就恶化进展了。耐药的原因，是激酶发生了“耐药性突变”，让一代靶向药失效，需要新一代的靶向药赶紧顶上来。

有好奇心的同学一定会问：为什么原来的靶点会产生突变？突变怎么会让原来的靶向药失效？

如果把靶点蛋白上的“钥匙孔”想象成一张嘴，那么这张嘴要吃进去的是能量分子（ATP），获得这个能量分子之后，靶点蛋白才能行使功能，促进癌细胞的增殖。靶向药的原理就是挡住ATP，不让靶点蛋白获得能量。

图：Repotrectinib (红）与TrkA 激酶（绿）结合的晶体结构（PDB ID: 7VKO)

癌细胞有一点跟病毒比较像：特别容易产生基因变异。因为基因变异，靶点蛋白也就容易“变形”。使用第一代靶向药治疗癌症之后，原来的癌细胞被控制住了，但如果靶点发生了变形，靶向药就会失去了作用，那么携带这些突变的癌细胞就会有生长优势，逐渐取代原来的癌细胞，患者的病情就表现为恶化。

靶点蛋白发生变形的部位，可能在靠近“钥匙孔”的最外端，这就是所谓的“溶剂前沿突变”（注：靶点蛋白外面都是溶剂，不是流出来的口水）。这种突变出现，等于是钥匙孔变小了，原来的钥匙就插不进钥匙孔里，但是能量分子ATP很小，还是可以进入。在ROS1这个靶点蛋白上， G2032R 突变和D2033N突变就属于“溶剂前沿突变”，在对克唑替尼突变耐药的患者中，三分之一会有G2032R 突变，5%会有D2033N突变。在ALK和NTRK靶点上，类似G2032R的突变分别是ALK G1202R 和 NTRK1 G595R。

靶点蛋白发生变形的部位，也可以在“钥匙孔”内较深处，靶向药这把钥匙，本来插入“钥匙孔”里，抢占的是ATP的位置，但是在蛋白变形之后，根本无法有效地插入。相比之下，ATP因为小，还是能够进入，给癌细胞提供能量，让其又能疯狂生长。这后面一种突变，叫做“看守突变”（gatekeeper mutation）（注：这个看守，不是看大门的看守，更像是“内哨”，看住的是内部ATP的结合位点。）在ROS1靶点上，L2026M突变就属于“看守突变”。

与一般的靶向药相比，Repotrectinib是不一样的烟火！不管是出现了“溶剂前沿突变”，还是“看守突变”，Repotrectinib都一如既往地有活性[6]。

为什么呢？

­­Repotrectinib有“抗耐药突变”的优势，是因为个头比较小，不管是“溶剂前沿突变”还是“看守突变”，都不影响Repotrectinib进入“钥匙孔”，锁住靶点蛋白。

大块头可能有大智慧，小个子其实更灵活。

­­­­图：Repotrectinib属于“小个子”抑制剂，抗癌活性不容易受到突变的影响（原始图片来自Turning Point Therapeutics 网站）

 
今年5月10日，Repotrectinib获得了FDA的“突破性治疗”的资格认证，所针对的适应症为之前已经使用过ROS1抑制剂治疗、但未经化疗治疗的非小细胞肺癌患者。

根据分子检测指南的建议，非鳞状 NSCLC 患者都应该进行 ROS1 重排检测，晚期患者如果发现突变，就应该使用ROS1靶向药。Repotrectinib能抗耐药突变，对最初发生的ROS1突变也是有效的。

针对有ROS1突变的非小细胞肺癌晚期患者，已经开展了1/2期临床试验（TRIDENT-1）。根据今年4月所公布的临床试验结果，在71名未接受过靶向治疗的患者中，经盲态独立中心影像（BICR）评估并经确认的客观缓解率(cORR) 为 79% (95% CI: 68, 88)，其中4名患者达到完全缓解（CR, 6%）。这是一个不错的数据。

目前临床研究的数据也同时表明，在使用Repotrectinib作为第一手治疗后，患者能够获得长久的缓解！在治疗6个月后随访时，91%的患者有持续缓解（DOR）；在进行过18个月随访检查的患者中，持久缓解率为76%！作为参照，在同类药物说服书上，18个月时的持续缓解率只有38%。

更为重要的是，在17名之前已经接受过靶向治疗且出现了耐药性ROS1 G2032R突变的患者中，经Repotrectinib治疗后，cORR依然能够达到59%，且有一名患者出现了完全缓解！

TRIDENT-1临床研究有一部分是在中国区展开的，这部分的数据也非常不错。数据表明，在ROS1阳性的非小细胞肺癌中国亚组人群中，经Repotrectinib一线治疗之后，cORR为91%。在三个已经接受过其他治疗的患者群里，cORR为36% 至67%。

在安全性方面，患者对药物的耐受性比较好，大多数与治疗相关的不良反应，都是轻度的（1～2级），没有出现4～5级不良反应。在380例参与TRIDENT-1临床研究的患者中，治疗期间出现的最常见的不良事件是头晕，总体发生率为61%，其中76%的头晕最高级别为1级。在287例接受2期剂量治疗的患者中，安全性特征与整体一致。

在临床试验中，有部分患者是有NTRK突变的实体瘤患者，在6个评估过治疗效果的患者中，3人获得了客观缓解，ORR 为50%。

对于肺癌来说，如果病情进展恶化，最终会出现脑转移。因为血脑屏障的存在，很多药物不能入脑，对于脑部病灶就无法治疗。

一代靶向药对脑转移不能说无效，但是效果有限。克唑替尼也是ALK突变的靶向药，在治疗相关的NSCLC患者时，对于脑转移的ORR一般只有20%左右[7]。所以，患者在治疗后发生进展（恶化），一般也会伴随着脑转移病灶的进展[8]。在针对ROS1突变的2期临床试验中，不管有没有脑转移，克唑替尼治疗后的ORR没有差别，但是对于有脑转移的患者，无进展生存（PFS）要低于无脑转移的患者 [9]。

Repotrectinib是一个能入脑的药物。在动物实验中，Repotrectinib能够有效地抑制肿瘤的脑转移。在1期临床试验中，总共有6个患者有可以评估的脑转移病情，在接受治疗之后，三个患者的脑转移病灶都获得了缓解，客观缓解率为100%。

虽然Repotrectinib有优势，但是如果没有批准上市，那么即便有优势，也无法转化为患者的获益，也无法转化为销售额。

Repotrectinib离上市还有多远呢？

尽管Repotrectinib能一箭三雕，从临床治疗的需要来看，Repotrectinib聚焦的靶点只是ROS1和NTRK。

Repotrectinib在NLCLC中的ROS1靶向治疗临床试验进展最快，数据最多，但是也只是2期临床，是否还需要3期临床才能申请上市？3期试验需要的参试者较多，由于只有1%～2%的患者中有这些靶向突变，如果非要做一个3期试验来比较疗效，那么完成试验肯定要等到猴年马月了。

我们先来看看其他的ROS1和NTRK靶向药是怎么获得批准的。

• 2016年3月，美国FDA批准了克唑替尼，用于治疗为ROS1阳性的转移性 NSCLC。这个批准所基于的临床试验，只是一个单臂试验。临床试验的主要终点，只是ORR，达到了66%，缓解时间中位数为18个月。

• 2018年11月，美国FDA加速批准了拉罗替尼，作为治疗NTRK突变阳性的实体瘤患者的靶向药。这是一个不限癌肿的批准，任何实体瘤，只要有敏感型的NTRK突变，都可以使用拉罗替尼来治疗。拉罗替尼的批准基于一个55人的单臂临床试验结果，主要终点也是ORR，治疗获得的ORR为75%，39%的患者的缓解时间持续了一年以上。

• 2019年8月，美国FDA加速批准了恩曲替尼，适应证与拉罗替尼相似。同时，FDA也批准了恩曲替尼用于治疗ROS1突变阳性的NSCLC患者。恩曲替尼的批准基于3个临床试验，但也全都是单臂无对照的2期临床试验，主要终点同样是ORR。对于NTRK阳性的实体瘤患者，恩曲替尼治疗获得的ORR为57%，45%的患者的缓解时间持续了一年以上；而对于ROS1突变阳性的NSCLC患者，ORR为78%，55%的患者缓解持续时间为一年以上。

以上这些批准，没有哪一个有3期临床试验结果，也没有要求使用总生存（OS)这个金标准。

实际上，为了缩短药物的上市时间，FDA已经建立了非常灵活的机制，但“加速批准”实质上是有条件批准，理论上在批准后也会有3期试验，如果在实际使用中发现效果不佳，也会撤回批准。

并不是所有药物都能获得加速批准，只有持有FDA“突破性疗法”、“快速通道”、“加速审批”等认证的在研药物，才能有这样的机会。

截至2022年5月，Repotrectinib已经先后获得FDA三项“突破性疗法”和四项“快速通道”认证。有了这些认证，Repotrectinib可以凭借2期临床试验的结果获得FDA的批准。所以，如果一切顺利，那么Repotrectinib可以在今年递交新药申请（NDA)。

高盛（Goldman Sachs）目前对Repotrectinib 年销售峰值的预测，是12亿美金。能不能达到这个峰值呢？我们先对比一下其他的药物。

克唑替尼全球销售额在2017年达到5.9亿美元，但是其中包括了对ALK突变阳性患者的治疗。此后，不管是ALK突变还是ROS1突变，克唑替尼都面临着强大的竞争压力。2021年的年报显示，克唑替尼的年销售额仍有4.93亿美元。

拉罗替尼是第一款针对NTRK突变的“不限癌肿”广谱靶向药。这款药成人用量的保险价格是每月33000美元，儿童剂量价格为每月11000美元。预计美国每年有2500-3000初诊患者，预计在2024年，拉罗替尼的年销售额可以达到7.7亿美元。

恩曲替尼2019年才在美国获得批准，销售才刚刚起步，目前预测年销售峰值为7亿美元。Repotrectinib与恩曲替尼同样都是主要针对ROS1、NTRK，所以恩曲替尼的销售额可以作为参考。

因为Repotrectinib未来可以用于耐药性突变，所以适用范围应该更广，治疗ROS1突变阳性患者的ORR数据也更好，可以弥补一些后来者的劣势，如果患者的治疗持续时间更长，也能更进一步提高药物的销售额。基于这些考虑，Repotrectinib有可能超过恩曲替尼，达到12亿年销售峰值。但是，Repotrectinib面临着巨大的竞争压力，要达到12亿的峰值，需要尽快获得耐药性适应症的批准，也需要尽快能成为一线用药。

Repotrectinib由Turning Point公司研发。今年6月3日，百时美施贵宝（BMS）宣布计划耗资41亿美元收购Turning Point，两家公司的董事会都批准了计划，整个交易预计将于第三季度完成。BMS公司的收购价格为76美元/股的收购价格，与Turning Point公司之前的收盘价（34.16美元）相比，上涨了122%。

很显然，百时美施贵宝对ROS1市场充满信心。此前，在2020年7月，再鼎医药宣布与Turning Point公司达成合作，获得Repotrectinib在大中华区的独家开发及商业化权利。此项合作的预付款及后续里程碑付款，总计约1.76亿美元。根据这项合作协议，再鼎医药负责在中国区进行的TRIDENT-1临床研究。

再鼎6月10日宣布，Repotrectinib正式获得国家药监局药品审评中心（CDE）授予两项突破性治疗认定，分别覆盖了接受过和未接受过化疗，但已接受过一个前线ROS1 TKI治疗的ROS1阳性NSCLC。此前，Repotrectinib已经获得CDE的突破性治疗认定，用于未接受过ROS1 TKI治疗的ROS1阳性NSCLC。至此，Repotrectinib所获的的CDE“突破性治疗”认定已经全覆盖了ROS1阳性NSCLC （不管是否接受过靶向治疗，也不管是否接受过化疗）。

对于Repotrectinib来说，现在最重要的是完成临床试验，提交新药申请。一切努力，皆是序曲。

参考文献：

[1] D.S. Shames, I.I. Wistuba, The evolving genomic classification of lung cancer, The Journal of Pathology, 232 (2014) 121-133.

[2] Q. Zhu, et al. Clinicopathologic characteristics of patients with ROS1 fusion gene in non-small cell lung cancer: a meta-analysis, Translational Lung Cancer Research; Vol 4, No 3 (June 2015): Translational Lung Cancer Research, (2015).

[3] F. Bray, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries, CA Cancer J Clin, 68 (2018) 394-424.

[4] S. Zhang, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2015, Journal of the National Cancer Center, (2020).

[5] A.T. Shaw, et al. Crizotinib in ROS1-rearranged advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): updated results, including overall survival, from PROFILE 1001, Annals of Oncology, 30 (2019) 1121-1126.

[6] W. Deng, et al. Abstract 1319: Repotrectinib, a new generation ROS1 inhibitor, is highly potent against fusion ROS1s and emerging resistance mutations, Cancer research, 79 (2019) 1319.

[7] F. Petrelli, et al. Efficacy of ALK inhibitors on NSCLC brain metastases: A systematic review and pooled analysis of 21 studies, PloS one, 13 (2018) e0201425-e0201425.

[8] A. Drilon, et al. Repotrectinib (TPX-0005) is a next-generation ROS1/TRK/ALK inhibitor that potently inhibits ROS1/TRK/ALK solvent-front mutations, Cancer discovery, 8 (2018) 1227-1236.

[9] S. Michels, et al. Safety and Efficacy of Crizotinib in Patients With Advanced or Metastatic ROS1-Rearranged Lung Cancer (EUCROSS): A European Phase II Clinical Trial, Journal of Thoracic Oncology, 14 (2019) 1266-1276.

（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。）