CRISPR诺奖论文发表背后：竞争推动科学加速前进？

科学

2023-06-28 10:06

2020年诺贝尔化学奖得主埃玛纽埃勒·沙尔庞捷（左）和詹妮弗·杜德纳（右）

导读：

毫无疑问，基因编辑工具CRISPR是过去十多年最为火热的生物技术，应用于各种不同的领域和场景，医学、农业，甚至是海洋生物育种等等。两位发明人埃玛纽埃勒·沙尔庞捷和詹妮弗·杜德纳也因此获得2020年诺贝尔化学奖，以及其他多个不同的国际大奖。

沙尔庞捷和杜德纳发现CRISPR-Cas9作为基因编辑工具和其工作原理的关键论文，2012年6月28日在线发表于Science，至今在Science官网的下载量超过15万次，引用超过1万次。

关于CRISPR的研究，不乏竞争者。立陶宛的科学家维吉尼亚斯·斯克斯尼斯就是其中一个。他比两位女科学家更早提交论文，但投稿遭遇两次拒稿，最后晚于两位女科学家两个多月发表。回头来看，斯克斯尼斯的论文还没有完全理清CRISPR的工作原理。

在这其中，一个有趣的现象是，斯克斯尼斯的论文审稿遇到詹妮弗·杜德纳审稿，后者随后加速了其论文的投稿和申请专利的进程。

竞争，确实在某种程度上推动了科学加速向前。

沃尔特·艾萨克森｜撰文

维吉尼亚斯·斯克斯尼斯就职于立陶宛维尔纽斯大学，是一位温文尔雅的生物化学家，戴着金属框眼镜，笑起来腼腆羞涩。他在维尔纽斯大学学习有机化学，在莫斯科国立大学获得博士学位，随后返回祖国立陶宛。

2007 年，斯克斯尼斯阅读了丹尼斯克乳酸研究者鲁道夫·巴兰古和菲利普·霍瓦特的论文。在论文中，两人证明，在努力抗击病毒的过程中，细菌获得了一种武器，该武器就是CRISPR。斯克斯尼斯随即对CRISPR 产生了兴趣。

维吉尼亚斯·斯克斯尼斯

到 2012 年 2 月，斯克斯尼斯便完成了自己的论文，巴兰古和霍瓦特为该论文的第二作者。论文描述了在 CRISPR 系统中，crRNA 如何引导 Cas9 酶，使其切割发动入侵的病毒。斯克斯尼斯将论文送至《细胞》（Cell）杂志社，杂志社立刻拒绝接收。事实上，《细胞》杂志认为，斯克斯尼斯的论文平淡无奇，不具备报送同行评议的资格。斯克斯尼斯说：“更令人沮丧的是，我们将论文送至《细胞报告》（Cell Reports）杂志，该杂志为《细胞》杂志的子刊。论文同样遭到拒收。”

因此，斯克斯尼斯接着尝试将论文送至《美国科学院院报》（PNAS）。有一条快捷通道可促使 PNAS 接收论文：论文获得美国国家科学院院士的认可。2012 年 5 月 21 日，巴兰古决定将论文摘要发给一位院士。在该领域，这位成员无出其右，她就是珍妮弗·杜德纳。

杜德纳刚刚与沙尔庞捷完成论文。因此，为避免不良影响，杜德纳只看了该篇论文的摘要，并未阅读整篇论文。但是杜德纳看完摘要便明白，斯克斯尼斯已获得大量发现，正如其论文摘要中所说，对“Cas9 如何造成 DNA 断裂”的机制有了诸多认识。在摘要中，斯克斯尼斯表示，该发现可能催生一种 DNA 编辑方法：“对于创造普遍可编辑、由 RNA引导的 DNA 核酸内切酶，这些发现为其做了铺垫。”

杜德纳随后赶忙推进自己团队论文的发表。此举引发了一次小争议，或者至少在 CRISPR 研究人员中，有些人对此举表示怀疑。巴兰古告诉我：“你该看看珍妮弗申请专利、向《科学》杂志提交论文的时间。”

乍一看，时间点非常可疑。杜德纳于 5 月 21 日获得斯克斯尼斯的论文摘要，5 月 25 日便与自己的团队成员提交专利申请，并于 6 月 8 日将论文提交至《科学》杂志。

事实上，在获得斯克斯尼斯的论文摘要很久之前，杜德纳团队便已开始进行专利申请，开展论文相关工作。巴兰古强调，自己不会指责杜德纳存在过失。他说：“杜德纳并无过错，甚至并无异常表现，她并未剽窃任何内容。是我们将论文发给她的。我们不能责怪她。当你意识到处于竞争状态时，科学便在这种状态下加速前进。你因此能获得推动进程的动力。”结果表明，杜德纳与巴兰古和斯克斯尼斯仍是朋友。他们既彼此竞争，又相互合作。这是推进科研过程的一部分，他们都能理解。

然而，有一名竞争对手的确质疑了杜德纳的快速行动：麻省理工学院和哈佛大学布洛德研究所所长埃里克·兰德尔。兰德尔说：“杜德纳告诉《科学》杂志的编辑，有人与《科学》杂志竞争。因此杜德纳迅速把论文提交至《科学》杂志，杂志便催促评审人员快速审阅。所有程序在三周内全部完成。因此杜德纳抢在立陶宛人之前发表了论文。”

我认为，兰德尔对杜德纳的含沙射影耐人寻味，甚至有些引人捧腹。因为在我所认识的最乐于竞争的人中就有兰德尔。他与杜德纳都很享受竞争。我猜测，这加剧了二人之间的竞争。但是我也认为，这意味着二人能理解彼此，就像在 C. P. 斯诺的小说《院长》中，两个对手比任何局外人都更能理解对方一样。

一天晚上，我与兰德尔共进晚餐。他告诉我，自己有杜德纳发给《科学》杂志编辑的电子邮件。这些邮件可以证明，杜德纳看过斯克斯尼斯论文的摘要后，推动编辑们加快发表自己 2012 年的论文。我向杜德纳问及此事时，她毫不犹豫地承认，自己当时告诉《科学》杂志的编辑，有人正向其竞争对手提交一篇论文，同时自己要求编辑推动审稿人加快工作进度。杜德纳说：“那又如何？问问埃里克他以前有没有这么干过。”因此，在与兰德尔下一次共进晚餐时，我告诉他杜德纳让我向他提出这一问题。兰德尔先是停顿了片刻，然后发出笑声，随即愉快地承认：“我当然这么干过。科学会以这种方式获得进步。这种做法完全正常。”

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斯克斯尼斯的报告

巴兰古是 2012 年 6 月伯克利 CRISPR 会议的组织者之一。沙尔庞捷和奇林斯基曾乘机赶往现场参加那次会议。巴兰古邀请了斯克斯尼斯参加会议，以展示其研究成果。此举为两个争相解释CRISPR-Cas9 机制的团队搭建了舞台，提供了同台竞技的机会。

6 月 21 日周四的前一天，杜德纳向《科学》杂志上传了最终版论文，并与自己的同事在帕尼斯之家庆祝。6 月 21 日，斯克斯尼斯和杜德纳-沙尔庞捷团队均按照会议组织方的安排，在下午就各自的研究成果做报告。虽然期刊尚未接收并发表斯克斯尼斯的研究论文，但是巴兰古已决定，斯克斯尼斯应首先做报告，杜德纳-沙尔庞捷团队紧随其后。

在历史记录中，论文发表顺序已板上钉钉：《科学》杂志已接收杜德纳- 沙尔庞捷的论文，将于 6 月 28 日在线发表，而斯克斯尼斯则要等到 9 月 4 日才能发表自己的论文。然而，假如斯克斯尼斯的研究最终与杜德纳-沙尔庞捷的旗鼓相当，或者更胜一筹，那么巴兰古让斯克斯尼斯在伯克利的会议上首先做报告的决定，可能会给予斯克斯尼斯些许荣誉。巴兰古说：“杜德纳实验室有人向我请求，将其报告安排在维吉尼亚斯之前，我拒绝了。早在 2 月，维吉尼亚斯便将论文发送给我，这一时间早于杜德纳-沙尔庞捷团队的时间。当时，我们正设法在《细胞》杂志上发表该篇论文。我认为，维吉尼亚斯先做报告的安排合情合理。”

因此，就在 6 月 21 日周四的午餐后，维吉尼亚斯·斯克斯尼斯在会议举行地——伯克利李嘉诚中心一楼的七十八座礼堂，就自己未发表的论文内容，用幻灯片展示了研究成果。斯克斯尼斯说道：“我们分离出 Cas9-crRNA 复合物，证明在试管中，该物质在目标 DNA 分子的特定位置产生了双链断裂。”他接着说道，有朝一日，该系统可成为一种基因编辑工具。

然而，斯克斯尼斯的论文和展示中存在一些空白。最显而易见的是，他提及“Cas9-crRNA 复合物”，却并未提到 tracrRNA 在基因切割过程中的作用。虽然斯克斯尼斯描述了tracrRNA 在生成 crRNA 中的作用，但是他并未意识到，若要使 crRNA 和 Cas9 与锁定要破坏的 DNA 位置结合，周围环境中就必须含有 tracrRNA 分子。

对于杜德纳而言，这意味着，此前斯克斯尼斯未能发现 tracrRNA 举足轻重的作用。后来，杜德纳说：“如果你不知道 tracrRNA 对于 DNA切割必不可少，你便无法将其作为一项技术加以应用。你尚未确定该系统有效运作所需的组成部分。”

会议气氛因双方的竞争而变得紧张。杜德纳坐在礼堂的第三排，想确保凸显斯克斯尼斯关于 tracrRNA 作用的错误。斯克斯尼斯一做完报告，她便立刻举手提问。她问道：你的数据能证明 tracrRNA 在断裂过程中的作用吗？

起初，斯克斯尼斯并未正面回答杜德纳的问题。因此，杜德纳不断向斯克斯尼斯施压，迫使他予以解释。但斯克斯尼斯没有尝试驳斥杜德纳。山姆·斯腾伯格说：“我记得，杜德纳提问后，两人的讨论有一丝辩论意味。杜德纳坚定不移地发声，让在场观众知道，tracrRNA 不可或缺，而在维吉尼亚斯所做的展示中，tracrRNA 遭到了忽视。维吉尼亚斯虽然并无异议，但是也并未完全承认自己遗漏了对 tracrRNA 的研究。” 沙尔庞捷同样感到意外。毕竟，她曾于 2011 年撰文谈及了 tracrRNA 的作用。沙尔庞捷说：“我无法理解，斯克斯尼斯读过我在 2011 年发表的论文后，为何没有进一步研究 tracrRNA 的作用。”

说句公道话，斯克斯尼斯获得了许许多多生物化学方面的发现，其时间与杜德纳和沙尔庞捷的大致相当。斯克斯尼斯应获得诸多赞扬，而且受之无愧。我希望我已对斯克斯尼斯给予了称赞。也许，既因为我站在对杜德纳有利的角度撰写本书，也由于杜德纳在我们多次访谈中强调此事，我因此有些过度关注极其微小的 tracrRNA 的作用。但是实际上，我确实认为，关注 tracrRNA 至关重要。在解释令人惊叹的生命机制的过程中，微小事物不可或缺，十分微小的事物甚至举足轻重。精确证明tracrRNA 和 crRNA 这两小段 RNA 必不可少的作用，是完全理解如何将CRISPR-Cas9 转变为基因编辑工具的关键，对充分厘清两种 RNA 如何融合、创造一种引向正确基因目标的单链向导，同样至关重要。

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引领时代的竞赛

斯克斯尼斯的报告结束后，便立刻轮到杜德纳和沙尔庞捷就当时大多数参会者所知的一系列重大突破做报告。在观众席，杜德纳和沙尔庞捷两人相邻而坐，早已决定请吉尼克和奇林斯基两位博士后做报告，相关实验大多由他们俩亲手完成。

报告即将开始之时，两位伯克利生物学教授和他们的几位博士后及学生一道步入会场。此前，杜德纳一直和他们探讨合作事宜，努力使CRISPR-Cas9 在人体中发挥作用。但是，其他大多数参会者与吉尼克和奇林斯基素不相识。斯腾伯格以为两人是专利律师。两人的出现增加了戏剧性。杜德纳说：“我记得，随着十几个不为人知的人排队进场，人们惊讶不已，这提醒人们，将有非同寻常的事情发生。”

克日什托夫·奇林斯基（左）、马丁·吉尼克（右）

吉尼克和奇林斯基努力使自己的报告趣味十足。两人准备了幻灯片，方便轮流解释自己此前完成的实验。在登台做报告前，两人演练了两次。观众人数不多，不拘礼节，和善友好。不过显而易见，吉尼克和奇林斯基紧张不安，吉尼克尤为如此。杜德纳说：“马丁焦躁不安，我也因此替他感到紧张。”

其实他们没必要感到紧张——报告大获成功。西尔万· 莫伊诺（Sylvain Moineau）是魁北克拉瓦尔大学的 CRISPR 研究先驱。报告结束后，莫伊诺起立高喊：“哇！”其他观众赶忙向未到现场的实验室同事发送邮件和短信，告知他们这一惊人发现。

丹尼斯克的研究员巴兰古此前一直与斯克斯尼斯合作撰写后者的论文。巴兰古后来说，自己一听到报告内容就知道，杜德纳和沙尔庞捷已将该领域提升至一个崭新的高度。巴兰古坦言：“毋庸置疑，珍妮弗的论文远超我们的，我们的竞争并非旗鼓相当。珍妮弗的论文是临界点，它将 CRISPR 领域从一个异常有趣的微生物世界特征转变成一项技术。因此，我和维吉尼亚斯既没有愤愤不平，也没有心怀不甘。”

埃里克·松特海姆做出了尤为明智的反应，既兴奋不已，又心生嫉妒。有人曾预测 CRISPR 会成为基因编辑工具，而松特海姆就是最早做出这一预测的人之一。吉尼克和奇林斯基做完报告后，松特海姆举手示意，提了一个问题：如何将单链向导技术应用于拥有一个细胞核的真核细胞中，进而进行基因编辑？更具体来说，该技术在人类细胞中是否有效？有人认为，可像此前对诸多分子技术的应用一样，改造该技术，使其适用于人体细胞。杜德纳当时坐在松特海姆后面第三排。经过讨论，这位温文尔雅的老派科学家转过身，向杜德纳做出“我们谈谈”的口形。在第二次会议休息期间，两人离开会场，在门厅见面。

松特海姆说：“与杜德纳交谈，我感到轻松自在。因为即使我们也想尝试做类似的事情，我也知道她值得信赖。我告诉她，我正努力让CRISPR 在酵母中发挥作用。杜德纳说，她想继续与我保持沟通，因为改造 CRISPR，使其在真核细胞中得到应用将很快变成现实。”

那天晚上，杜德纳漫步至伯克利商业中心，与三位研究人员在一家寿司店用餐。这三人是埃里克·松特海姆、鲁道夫·巴兰古和维吉尼亚斯·斯克斯尼斯。杜德纳刚刚令后两位的论文相形见绌。一直以来，杜德纳与三人既是同事，也是竞争对手。以后，这一关系还将继续保持。两人并未因落后于人而心烦意乱。巴兰古说，自己认为，杜德纳赢得光明正大。实际上，在四人走下山、前往餐馆的路上，巴兰古问杜德纳，自己和斯克斯尼斯将两人尚待发表的论文撤回是不是好主意。杜德纳微微一笑，说：“没必要，你们的论文不会有问题。不要撤回论文。如同我们所有人所做的努力一样，你们的论文有其积极作用。”

晚餐期间，四人阐述了各自实验室未来可能的发展方向。松特海姆说：“尽管可能陷入尴尬，但是一切都其乐融融。那是一顿令人激动的晚餐，在一个非常令人兴奋的时刻，我们所有人都意识到，我们实验室未来的发展将多么重要。”

2012 年 6 月 28 日，杜德纳-沙尔庞捷的论文发表于网络，激发了一个崭新生物技术领域的发展：使 CRISPR 在人类基因编辑中发挥作用。松特海姆说：“我们都知道，为了在人类细胞中成功使用 CRISPR，我们将开展一场规模宏大的赛跑。所有人都想引领时代，都会全力冲刺，努力成为时代第一人。”

本文摘编自《解码者》（中信出版社，2022年11月出版），《赛先生》经授权发布。

BOOK TIME

《解码者》

[美] 沃尔特·艾萨克森著

王宇涵译

高福崔樱子主审

中信出版集团

2022年11月出版

2020年的诺贝尔化学奖授予珍妮弗·杜德纳和埃玛纽埃勒·沙尔庞捷两位科学家，获奖原因是她们开发出基因组编辑方法，提出一种被称为CRISPR-Cas9的方法，该方法可用于改变动物、植物和微生物的DNA。该奖项不仅仅是对一项成就的认可，似乎也预示着一个新时代的来临。一方面，CRISPR之所以是继DNA结构后最为重要的发现，是因为CRISPR不仅像我们阐释双螺旋结构时一样解释了世界，也让改变世界变得简单。这些基因剪刀将生命科学带入了新时代。另一方面，这标志着有史以来第一次有两名女性共同获得了科学领域的诺贝尔奖。

以CRISPR-Cas9为代表的基因编辑技术已成为生命科学领域的关注焦点。这不仅是一场生命科学的竞赛，也让人类开始审视这场生命科学革命所引发的问题。编辑自身基因会对社会多元化产生何种影响？在获得CRISPR的重要发现后，杜德纳也成为与科学道德伦理问题进行斗争的领导者。

这本书也将珍妮弗·杜德纳和她的合作者、竞争对手的故事交织在一起，讲述了CRISPR的专利之争、基因编辑引发的伦理问题、生命科学的竞赛及人类的未来。作者艾萨克森选择为其作传的人物，从史蒂夫·乔布斯到列奥纳多·达·芬奇，再到珍妮弗·杜德纳，好奇心都是他们所具有的一个关键特质。好奇心是驱使人类创新和前进的动力。彻底理解生命奇迹不仅仅具有现实意义，而且能鼓舞人心，使人获得乐趣。这就是为何我们人类如此幸运，拥有与生俱来的好奇心。

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来源: qq

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