本文节选自Genentech创始人Herbert Boyer作序，Cam Patterson和Don Rose撰写的《Research to Revenue》。Boyer在序中着重强调了两位作者提出的“大学生态系统”概念以及大学在成果转化中应当有的积极性。这本书旨在帮助大学从研究项目中孵化和发展初创企业，将科研成果转化为实际的商业价值。作者们通过丰富的经验和案例研究，提供了一套系统化的方法和策略，以帮助创业者有效地推进大学创业项目。本案例讲述了一种创新型的癌症疗法从实验室的雏形，经过专利注册、成立公司、团队招募、募集资金、临床试验，一步步逐渐走向市场的全过程。公司及人物均为虚构，但所经历的每一个起伏都参考了现实中的例子。希望文中对大学教授创业从0到99的全流程梳理，可以为准备或已经在创业的科学家们提供一个全新的视角。为方便阅读，书中案例经过了再加工。下方的时间线罗列了公司发展历程中的重大里程碑事件。Davis博士一言不发，起身径直走向了实验室外走廊尽头的自动贩卖机买了一听冰可乐。他一口气灌下去一整听，根本没有考虑里面到底是白砂糖还是阿巴斯甜。他的心思在别处。作为大学癌症中心的教授，Davis博士在此前的实验中发现了一种新型的蛋白激酶，该激酶会在患者罹患癌症时被激活，并通过促进血管生成加速肿瘤细胞生长。通过与多个合作者的联合开发，Davis博士最终确定了几个能够抑制该新型激酶活性的化合物。经过药物化学的修饰后，几个化合物在动物模型中进行了测试。其中一种化合物在肿瘤小鼠模型的初步研究中显示出了明显的肿瘤生长减缓效果。在拿到初步结果后，Davis博士立刻意识到了该激酶十分有潜力成为新的癌症治疗靶点，也就意味着他的发现有可能为现有的肿瘤治疗提供新的临床方案。就凭这一点，他觉得自己值得喝一听可乐庆祝一下，管他什么热量盈余。当然，他也是为了让自己狂跳的心脏平静下来。稍适冷静下来后，Davis博士开始梳理现有的成果和下一步的计划。首先，他找到了一个新靶点（激酶），在过往文献中并未被提及过，并且在肿瘤生长中起到“主开关”的作用。再者，数种化学化合物（抑制剂）也是新的，在可受专利保护的范围。下一步则是需要继续对这些化合物的有效性和毒性做进一步测试。最后，就是确定在具体哪种癌症类型继续发力。这一点主要由临床未被满足的需求和治疗的有效性来决定。作为大学的终身教授，Davis博士对于学校的规章制度极为尊重。所以当他确定他的研究成果存在进一步转化的价值后，Davis博士明确自己有义务将之上报给学校。加之他也准备在AACR美国癌症研究协会上发表主题演讲，公开讨论他新发现的靶点和抑制剂。因此，他向大学的TTO技术转让办公室提交了一份发明披露，以期对成果进行保护。毕竟如果不在公开后6-12个月内进行专利申请，这些成果算谁的可就不好说了。技术转让办公室的一名许可官员与Davis博士进行了面谈。许可官员事无巨细，双方确定并讨论了以下几个事实：一名研究生Mason在发现、克隆、表达和表征该激酶靶点方面发挥了重要作用。
另一名研究生Thompson开发了抗体以抑制该激酶，并分离出该激酶的天然配体。
Davis博士与Switzer博士，一位在激酶抑制方面具有经验的药物化学家，共同设计了异种移植模型测试的一系列化合物。
这些化合物是由印度的一家合同制实验室合成的。
- 所有工作都是由NIH美国国立卫生研究院的国家癌症研究所资助的。
由于新靶点和化合物的发现过程中可能涉及多个发明人，许可官员联系了一家经验丰富的外部知识产权/专利法律事务所的专利顾问来解决发明人问题。到了这一步，就是真金白银使用学校经费的时候了。作为公立学校的主要经费来源，纳税人的钱该如何使用都有着明确、可依循的指导原则。在评估知识产权的价值和应该提交何种专利时，技术转让办公室认为激酶靶点的价值有限，而化合物的价值较高。鉴于目前还没有证据表明该靶点可以作为诊断的生物标志物，且运维专利的成本较高，技术转让办公室放弃了将该靶点用于癌症早筛的专利申请。而对于所发现的化合物，由于其高水平的抑制作用（纳摩尔级活性）表明了化合物的效力，则使其在对外授权/合作开发时会占据优势。发明人问题最终落到了Davis博士和Switzer博士。由于不打算对激酶进行专利保护，因此研究生Mason、Thompson也就没有进入专利注册的讨论范畴。两位研究生心理上虽然有些落差，但科研之路漫漫，发完paper顺利毕业才是更现实的事情。专利顾问对两位博士进行了面谈。尽管他们的贡献并不相等，但因为两人都对发现做出了贡献，最终被认为是共同发明人。最后一个问题涉及到了印度的合同制实验室。为了节省科研经费，Davis博士曾要求实验室提供低于市场价格的学术费率。作为交换，实验室则保留了对其合成的任何化合物进行商业化的权利。当然，实验室保留的权利仅限于印度。这一点在将来极可能会引发一些潜在问题，比如一旦这些化合物成功实现商品化，会导致其他公司无法在印度销售该产品。但目前对TTO来说还不是主要考虑点，毕竟这即使成为问题，也是在数年后。此外，专利顾问确定实验室并不是知识产权的发明人，因为它只是根据Switzer博士的指示来合成化合物。基于以上，TTO决定针对这些化合物提交一份临时专利申请，将Davis博士和Switzer博士都列为发明人。有了这份临时专利申请，两人就有了12个月的时间去补充实验数据、完善发明、锁定投资方、规划专利布局。在思考下一步的计划时，Davis博士脑中模糊的浮现出了某次路过大学阶梯教室时看到的里面正在举办的活动。Entrepreneurship、Workshop、XX Capital几个字眼在画面中尤为醒目。大学的科研创新属性和完善的成果转化制度使得大量初创公司从院所内涌现。一些知名的投资机构也经常与学校走出来的上市公司创始人一同回校开展路演和讲座，挖掘孵化新的项目。Davis博士打算约上Switzer博士讨论一下围绕这些激酶抑制剂创办一家公司的可能性。Switzer博士是学系里一颗冉冉升起的新星，凭借自己对分子结构的独特理解带领团队在短时间内发表了多篇顶刊文章，并有一篇完成了Science的审稿。咖啡端上来还没多久，Switzer博士就表示由于几年后要进行终身评审，所以不想被创业分散过多的精力。他愿意不定期提供咨询，毕竟这是他熟悉的领域也是自己感兴趣的方向。在Switzer博士的观念中，科研研究才是更正统的方式。Davis博士对这个答复显然是有心理准备的。考虑到自己已经获得了终身职位，而且对于探索自己的成果在临床中的应用更有热情，因此他决定主导公司的成立。两人都认为需要从具有肿瘤和药物开发经验的商业人士那里获得更多意见。通过TTO和过去曾参与过初创公司的院系同事的引荐，他们确定了几位当地的人选作为顾问。其中一位顾问在大型制药公司工作多年，之后以CMO的身份加入了一家初创biotech，并协助将一个化合物推进到了临床IIb期。另一位是大学癌症中心的肿瘤学家，参与过数个pharma和biotech领域的项目。在一番简单的商业寒暄过后，Davis博士和Switzer博士向这个团队呈现了打印出来的纸质版数据。数分钟安静的阅读后，熟悉市场的第一位顾问Andrews首先打破了宁静。“数据很漂亮，我也相信这个真实性，但我说的直白些，不浪费大家的时间。从产品到市场，这里面的技术、监管和资金的风险，非常大。”更了解临床的第二位顾问则表示他只有一个问题。“这些化合物是要针对哪些癌症类型呢？”第一轮讨论后的结论非常实际：在撰写完整的商业计划书和注册公司之前，应该先对项目进行论证，看是否真的有创办公司的必要性。Davis博士和此前提及的在大药厂和初创都有经验的顾问Andrews一同进行项目论证。“首要任务是缩小产品的治疗范围，因为这些化合物很大概率不具有广谱效果。”Andrews的提议很有建设性。“这种激酶在胃肠道癌症中高度表达，而且最初的测试也是在结肠癌模型中进行的，所以首先应考虑这些癌症类型。”Andrews根据Davis博士提供的信息简单计算了下现有胃肠道癌症的患者人数和每年新发人数。从Andrews不经意扬起的眉毛来看，Davis博士确信这个市场规模是十分庞大的。根据Andrews过往的经验，两人接下来的任务便是做初步的市场调研，了解目前胃肠道癌症的标准治疗方案。通过与胃肠道肿瘤学家进行的一系列访谈，他们了解到了当前治疗方案的选择、有效性和成功率。接下来，两人开始制定简单的临床前开发计划。这里Andrews的经验相对多一些，而Davis博士则要确定哪些部分可以利用自己的科研经费完成，哪些部分需要通过其他方式（拨款、投资）完成。掌握这些信息后，他们重新召集了最初的顾问团队，并增加了一些额外的人员（一位胃肠道肿瘤学家和一位临床前CRO专家），并详细阐述了项目的论证和推导。团队也相对应的提出了一些反馈：尽管表达量较低，但这种激酶在其他癌症中确实普遍存在。团队认为，如果首款药物能与合作伙伴合作开发，并且公司后续锁定其他化合物来治疗其他癌种，公司的发展还是充满潜力的。在经过了一个周末的心理建设和复盘推演后，Davis博士在第一个工作日向大家分享了带头成立公司的决定。他原本希望Andrews也能成为联合创始人，但Andrews没法在未来的6至12个月里仅凭股权工作，所以他选择了另外一份更稳定的全职工作。像一个商学院新生第一次做Business Plan一样，Davis博士开始兴奋的为公司起名字。经过一番搜索引擎和软件的查重搜索后，公司名最终选择了“Oncotica”。他与当地的代理律师合作，在特拉华州注册了这家C型公司，因为他知道这家公司可能在未来需要风险投资。Davis博士希望用股权回报多年来对项目作出贡献的人员。于是他罗列了一个由23人（前研究生、博士后和其他合作者）组成的名单作为全部股东交给了律师。律师看到名单后的表情他至今都难以忘记。律师深吸了一口气，开始尝试解释为什么这不是个好主意。“除了少数几个人外，大多数人只做出了很小的贡献，给他们全部股权会使公司的注册变得非常复杂，也会成为未来风险投资公司进行投资的绊脚石。以后光是跟上这些股东的动态或征求他们的同意签文件就将是一项非常麻烦的工作。”Davis博士对这些概念还没有完全熟悉，问道：“这个能有多麻烦呢？”“差不多相当于每周都要开一次组会，但每个人又能当导师又得当研究生。”Davis博士年轻时被导师challenge，被同学peer pressure的噩梦回忆像电流一样打透全身。他立刻将名单从23人缩减到了2人。在处理完一些必要的文件手续后，Davis博士特地挑了一个周五的下午和Switzer博士讨论二人作为主要创始人的股权分配。Davis作为第一大股东，占比45%。Switzer第二，占比40%。当方案摆到面前时，原本俯身在咖啡桌前聆听律师的Switzer下意识的靠回了座椅，双手架在了扶手上。Davis博士紧忙尝试组织新的措辞，但律师则对此习以为常。他继续解释道，Switzer博士的股权代表着他过去的贡献，而Davis博士的股权代表着过去和未来的贡献，即建立公司、组织和领导科学顾问委员会SAB、参与撰写资助申请，并为药物开发提供生物学见解。Switzer博士虽然不是商业背景，但他快速的在脑中尝试推演这些工作的工作量。“我了解了，都需要我在哪些地方签字？”咖啡桌前短暂凝固的氛围重新回到了轨道上。暂时来说，Davis博士和Andrews（他同意继续为公司提供咨询）将是唯一的董事会成员，律师担任公司秘书。股权的分配如下：在律师的讲解和指导下，Davis博士为公司不同的创始人设置了不同的行权计划。Davis博士和Switzer博士都需要在未来的某个点充分参与进来。对于Switzer博士来说，他至少需要通过担任科学顾问委员会和董事会的职务来做出贡献；如果他不参与，他将失去未解禁股份。对顾问们也适用同样的规定。科学顾问委员会成员需要在长期内参与才能获得全部股份。学生们在过去做出了贡献，因此没有必要为他们设置股权解禁计划。律师放弃了一些法律费用以换取股权。根据公司律师的建议，Davis博士没有为未来的管理团队保留任何股权，届时上述个人所拥有的股权将按比例稀释，分配给未来的管理团队。7、专业团队，专人专岗，Oncotica创立后，创始人们开始招聘CEO由于没有资金，他们面临着所有生命科学领域初创企业都常见的问题：如何让一位经验丰富的生物技术高管仅以股权作为报酬来承担巨大的风险？Davis博士知道自己是不行的。他承认自己曾经有那么一瞬间遐想过自己穿着高定三件套，带领团队和欧洲老牌药企隔着宽厚的橡木会议桌进行激烈的商业谈判。但这是现实，不是《广告狂人之生命科学番外篇》。Davis博士既没有足够的训练，也不该浪费宝贵的精力在公司的管理运营上。比起坐desk，科学家还是喜欢坐bench。作为一种替代方案，他们找到了Jan McCallister，一位最近刚被大pharma裁员的BD高管。他们决定将她招聘为商务拓展VP，给予股权，并在接下来的12个月里，按照达成的交易价值支付销售提成。创始团队非常喜欢McCallister的进取心和她在制药行业的广泛人脉。通过设立商务拓展VP，他们可以开始尝试合作伙伴关系的建立，并在取得进展后尝试招聘CEO和/或开始筹集风险投资。此外，Davis博士也组织了Oncotica的首次科学顾问委员会会议，这在科学方向和与行业的联系方面都非常有成效。为了从大学的技术转移办公室获得技术的许可，Davis博士将谈判权交给了公司的公司律师和外部董事会成员。由于公司仍处于非常早期阶段，他们决定先拿下该技术的独家选择权（exclusive option），以便将来可以获得许可证（license）。选择协议的期限为12个月，费用为10,000美元，该费用不可用于许可协议。Davis和Switzer博士都同意贡献一部分资金以确保选择协议。最终的条款如下：在解决了知识产权使用权的问题后，Davis博士回到了他最熟悉最有安全感的实验台。实验室里的进一步研究证实了该化合物在结肠癌模型中的活性。公司决定将市场调研的重点放在这个适应症上。通过个人和多方渠道（SAB、顾问团），团队选取并采访了专门从事结肠癌治疗的肿瘤学家。采访探讨了治疗结肠癌的挑战，一线和二线疗法的优缺点，以及定价和报销情况。Davis博士和McCallister还与一家大型医疗保险公司的高管会面，以了解癌症治疗的报销情况。这个过程中，公司的BD VP McCallister发挥了重要的作用。作为一个苏格兰裔美国人，她有着标志性的雀斑和一头炸开的红色卷发。她的发型通常只有两个状态：平常像干草堆一样散开或是见客户时用一根起了毛的头绳扎起来。McCallister作风干练，沟通直率，每当开会聊到重点时都下意识的咬住后槽牙，让本就突出的下颚线更加明显，和她西服的垫肩如出一辙。为了能有一个更直观可视化的梳理，McCallister制作了一个潜在合作伙伴公司的矩阵，其中包括针对结肠癌的产品。她通过政府官方渠道确定了正在进行临床试验的产品和目前市场上已有的产品（重要的是他们何时专利到期）。Davis博士看着McCallister在白板上用马克笔勾勒出的图谱，信心又增加了一些。这些信息提供了产品和公司的概览，有助于确定应该接触哪些合作伙伴。当然光有这些还是不够的。通过过去在大pharma工作和参加学术会议结识的人脉，McCallister拨通了几位医生和退休FDA官员的电话。
“结肠癌治疗的主要市场推动因素仍然是安全性和有效性。”
“这是当然，我每天都看到至少十篇文章在翻来覆去的说这些。但我们这个是新的靶点，新的抑制剂，不是双药或是三药联合！”
“我们不能否认目前很多治疗中会观察到一定的毒性水平，癌症治疗的救命性质也是很关键的。”
“我需要您给我个定心丸。”
“有效性要胜过安全性，McCallister。”
和FDA前官员礼貌的道别后，McCallister和Davis博士心里有了谱。为了判断自身的治疗需要达到何种有效程度才能获得FDA的批准，公司将重点放在当前和在开发的治疗方案上。这些信息与公司的产品管道信息以及未来哪些产品将过期专利的信息相结合，提供了对市场在7-10年内的实际情况的展望，届时Oncotica的产品也应当会上市。与大多数创新疗法公司一样，Oncotica大概率会在临床开发的某个阶段与合作伙伴合作。合作的时机将取决于合作伙伴（大型制药公司或生物技术公司）对于该药物的兴趣程度，这将由合作伙伴的战略和其当前产品管线的情况驱动。在最理想的情况下，II期临床试验之后，制药公司会表现出最大的兴趣。但如果药物在临床前或早期临床阶段有明确的未满足医疗需求，或者与药企战略匹配度异常高时，它们也可能会在临床前阶段沟通合作。Oncotica这类初创公司面临的最大挑战是有足够的现金支持临床前和早期临床（I期）开发，这可能需要500万至1000万美元。这种大额资金最可能的来源是投资生物技术的风险投资公司。当Oncotica找到合作伙伴时，合作关系将取决于Oncotica的资金需求和合作伙伴公司的专业知识。如果Oncotica已经筹集到足够的资金以达到有意义的里程碑，那么制药合作伙伴可能只提供意见和支持，直到需要进行更大规模的临床试验。另一方面，合作伙伴也需要承担大部分研究工作，由Oncotica团队与合作伙伴合作设计和执行由合作伙伴资助的研究。在取得了相当多阶段性进展后，Davis博士认为是时候让团队一同进行一些相对轻松的工作。又是一个周五的下午，创始人们聚在一起讨论公司logo的选取。在过掉了会让病人联想到血液的红色设计后，大家在同一个logo的两种不同蓝色之间争执许久。最后他们选取了有免费版权的版本。接下来，创始人们为公司的网站预留了oncotica.com的域名，并使用WordPress模板创建了一个简单的网站，其中包括一个“关于”页面，一个“创始人和管理团队”页面，一个“技术”页面和一个“联系”页面。他们还提供了与最相关的出版物的链接。该网站的目的是作为招募顾问和管理人员的便捷访问点。它还将成为公司开始筹集资金时开发完整网站的核心。最初的Oncotica商业计划书是一个包含20页幻灯片的PowerPoint演示文稿，其中还包括一些附录。BP重点涵盖了几个关键点：首先是将Oncotica的药物与其他肿瘤药物区分开来。机制的讨论足以说服非专家和科学家。此外，还讨论了结直肠癌领域的其他治疗方法，并与Oncotica进行对比。在区分对比时，计划书选取了有数据支持的内容，例如它如何是一种新颖的机制，而在缺乏验证的部分则没有进行对比，例如有效性和安全性。其次，是产品开发。团队把FDA要求提交IND之前所需的临床前开发工作做足了功课：动物模型、毒性测试、药效/药动学研究、CMC化学制造和控制。附录幻灯片中还包括了几家CRO的详细报价，以佐证公司真实的资金需求。接下来，是知识产权。特别强调已完成的专利申报，也展示了公司对化合物的专利布局。附录幻灯片中包含了一份申请和TTO的进度。随后概述了未来选取合作伙伴策略，包括潜在重要合作伙伴的名称以及选择它们的理由（例如，是否有专利即将到期的化合物、有开发完的肿瘤化合物但结直肠癌很少等）。BP最后以管理层简介和财务数据结尾，并附带一份包含更多详细信息的表格。重点是完成三个阶段所需的成本：提交IND、首次人体试验（I期）和首次疗效和安全性试验（II期）。如果II期数据看起来不错，计划是将该化合物授权给一家大型制药公司继续开发，并获得足够乐观的预付款、里程碑和授权收入。公司采取了两种方式来筹集资金：申请SBIR小型企业创新研究拨款并寻求风险投资的种子轮资金。Davis博士在前期筹备时听到一些所谓“一级市场”正在经历“寒冬”。他对这些词汇没有太强的敏感度，但他对于在这个阶段得到风险投资的资金支持也没有抱太高的预期。团队接触了20家公司投资机构，有8家进行了初步电话交流，3家邀请团队见面讲解ppt。尽管团队在会议上的表现引发了投资人的兴趣和一系列问题，但每家机构最终的答复都是一样的。“目前看还是太早期了，等有了进一步数据后我们再沟通。保持联系。”幸运的是，公司能够从美国国立卫生研究院/国家癌症研究所获得一项I期SBIR拨款，用来实现两个里程碑：以第一个发现的化合物为基础设计合成10个新的化合物，并在大学孵化器的实验室中对这些化合物进行中通量筛选。经过九个月的努力，公司成功获得了一种具有低纳摩尔效能的先导化合物和一种具有高纳摩尔效能的备选化合物。公司还获得了为期12个月的II期SBIR拨款，以开始初步的毒性、药效动力学和药代动力学研究。尽管这些拨款有助于Davis博士拿到更全面的数据，但公司仍然有拨款无法满足的需求，即聘用有合规方面经验的监管顾问进行咨询，以帮助准备与FDA进行的pre-IND会议，并为之前和新的专利申请提供资金支持。拿到数据后，团队重新接触了最初的8家风险投资公司，并与其中两家进行了会议。公司希望筹集250万美元的资金，以完成IND所需的研究、启动首次人体试验（I期）并为公司提供额外的营运资金。其中一家风险投资公司Peak Ventures非常喜欢这家公司，但希望先看到II期SBIR研究的结果。该公司同意以可转债（种子轮）的方式投资25万美元，以帮助支付部分专利费用，并使公司能够聘请监管顾问来规划监管路径，尤其是确定IND所需研究的费用。公司已经在大学的孵化器内开展工作，但在种子轮融资后，Davis博士希望能有一个场地来开会和审查数据，更重要的是给团队带来一种稳定的“公司氛围”。团队与一家最近刚刚破产的公司接洽上，通过转租协议接下了租约里剩余的两年租赁期。这个空间只有办公室和一个会议室，但对于Oncotica团队的大小刚刚好。实验目前还是在大学的孵化器进行。以公司现阶段的资金状况，采买昂贵的实验设备和试剂简直是无法想象的。更不必提自主建设实验室带来的一系列环评问题。经过12个月的努力，Oncotica的先导化合物ONCA-037的II期SBIR数据看起来非常有前景。毒理学结果虽然有些模棱两可，但可以通过备选化合物来解决。带着这些数据，Davis博士和团队前往Peak Ventures的办公室去进行一场更有底气的谈判。通过尽职调查和与监管顾问的讨论，Oncotica将总共所需要的300万美元的用途进行了罗列：150万美元用于完成IND前研究，75万美元用于I期临床试验，以及75万美元的运营资金（用于工资、知识产权费用、租金、顾问等）。Peak Ventures也给出了本轮的投资条款清单Term Sheet。清单中包括以下主要条款：投资：300万美元的投资款将分期打款，第一笔款为200万美元，用于支持公司提交IND申请。剩余的资金将在IND提交后释放。
估值：公司的投前估值定为500万美元。通过300万美元的投资，Peak将拥有公司约三分之一的股份。
股票期权：为了提供未来管理团队的激励，发行一百万股的股票期权池（约占公司总股本的6%）。
董事会席位和管理：由于Oncotica没有首席执行官，Peak的一位管理合伙人Dan Rivers成为临时首席执行官和董事长。计划在公司接近提交IND申请时招聘一位全职首席执行官。
创始人们对于让出公司三分之一的股权表示了担忧。但是这些条款也并非完全一边倒。Davis博士非常看重Dan的行业经验。Dan多年前曾创办一家生物科技初创企业并使其上市，退出后成立了Peak Ventures继续深耕生命科学领域。Switzer博士横向对比了生物科技行业其他风险投资事件的可比数据，发现他们拿到的估值不算最糟糕的。而顾问们则认为在如此糟糕的市场环境下，能拿到融资便是成功的。有了投资，公司立刻着手完成IND前研究。鉴于CRO行业的增长，公司能够外包大部分研究工作。公司还聘请了一位研发VP和一位项目经理来规划和监督研究工作。研究过程中出现了一些小问题，但数据是可靠的，因此公司向FDA提交了IND，为首次人体试验铺平了道路，同时也释放了风险投资的第二笔资金。在提交IND后，公司聘请了一位首席医疗官CMO，负责监督药物的临床开发工作。这名CMO是通过猎头找到的，之前曾将多个产品引入临床试验，并了解整个过程中监管的障碍通常在哪里。不过由于他来自大型制药公司，完全不习惯在如此紧张的预算下工作。诸如拿枪头当药勺等这类省钱操作他更是闻所未闻。加之他自负的个性，很快便与研发副总裁和首席执行官之间发生了许多激烈的讨论。随着管理人员的增加，这种问题是迟早会出现的。除了CMO，公司还计划雇佣几名临床和注册事务人员，但很可惜目前的人力预算并不够招聘他们了。McCallister在公司成功融资并引入首席执行官和研发VP之后，她将精力转回了自己本职的BD工作--与潜在制药合作伙伴建立关系。她考虑了一系列的合作伙伴，包括那些与Oncotica的产品互补的小型制药初创企业，以及那些专利即将到期或需要填补肿瘤学领域空白的大型制药公司和生物技术公司。她对各种类型的合作伙伴关系都持开放态度，包括联合开发和收购公司。她意识到很少有公司会与处于临床前阶段的初创企业合作，但她也明白建立这些关系需要时间，所以现在是向这些合作伙伴介绍公司和产品的好时机。McCallister非常拼命，似乎永远在电话会上建立关系或维护关系。但即使I期临床试验取得了良好的结果，也不足以让合作伙伴把Oncotica带到谈判桌上。公司现金耗尽后，Davis博士只能再次寻求Peak的资金。在提出筹集800万美元的B轮融资的计划后，Peak表示了对交易的兴趣，但需要其他公司加入跟投。找到足够的跟投方需要一些时间，而公司迫切的需要资金。为了争取时间并避免解雇关键员工，公司同意接受Peak的过桥贷款以维持运营。另外两家风险投资公司也愿意参与这笔交易，但由于资本市场正在经历重大衰退，对创始人和管理层来说，投前估值只有非常令人失望的800万美元，与A轮后期的800万美元相比，形成了一轮平价融资。尽管会有相当比例的股权稀释，但公司仍然继续推进B轮融资，以便能够继续进行II期临床试验。很可惜的是，ONCA-037的II期结果并不明朗。试验未达到主要终点，但达到了次要终点。在与FDA和主要顾问咨询后，Oncotica决定放弃这个化合物，转而选择在临床前测试中同样表现不错的备选化合物ONCA-085。085的安全性与037相当，但疗效（生存率）似乎要高出约40％。当然，世界上没有完美的化合物。085的合成非常复杂，步数过多，导致得率非常不稳定。团队开始担心能否扩大085的生产规模以进行临床试验。随着公司再次面临资金不足，并且要面临风险较大的生产规模扩大和昂贵的I、II期临床试验，投资人在仔细权衡了各种选择后，决定发放一笔过桥贷款。这笔贷款让公司有时间请外部专家审查临床前数据，并有时间根据失败的第二阶段试验，设计一个更好的临床方案，以增加成功的机会。积极的一面是，团队已经在037上积累了足够多的经验和know-how，并且顾问们也对085非常看好；但不利的一面是，新的临床试验需要增加几个试验地点，规模扩大会带来相当多的风险和不确定性。Peak在这项交易中足足有5年，对于管理已经疲惫不堪。因此，Peak决定进行一笔1200万美元的B2轮投资，以吸引合作伙伴。虽然这对公司来说是个好消息，但对创始人们来说是一颗苦果，因为投资人将投前估值定为非常令人失望的800万美元，是一次典型的跌价融资。虽然对于创始人们来说非常难以接受，但最终是没有任何选择的。鉴于早期投资的多次股权稀释，创始人早已失去了对公司的控制。尽管如此，这笔资金仍然使公司有机会将更有前景的产品推向临床试验，甚至面向患者。出乎所有人的意料，085的I、II期临床试验结果非常好。有了这些数据，管理团队与McAllister之前联系过的几家制药公司展开了接触。通过与这些公司以及其他几家公司（总共近50次访问和演示以及无数次的电话和邮件）的讨论，有四家公司表现出足够的兴趣以签署保密协议并开始初步尽职调查。在接下来的六个月中，四家公司减少为了两家。一家是小型生物技术公司Borland Biotech，另一家是中型的上市特药公司Force Pharmaceuticals。Borland在结肠癌的III期试验中刚刚失败，急需制定备选计划。Borland非常幸运的融到了大量资金，如果达成合作伙伴关系，还可以再筹集一轮资金。最初的Oncotica与Borland的沟通围绕授权开发结肠癌化合物展开。Force在五年后将有一款结肠癌治疗药物过期，需要一种新产品顶替上来。与Force的初步对话似乎倾向于直接收购Oncotica。团队有技巧的让两个对话同时进行，并委婉的让每一方都知道还有另一方在谈判桌前。对话进一步发展为两家公司近乎同时给出了条款清单，但也着实花了一番功夫（Oncotica拖延Force长达六个月才将两笔交易接近同时敲定）。Borland希望从Oncotica获得085的授权，并且如果085达到临床和监管的里程碑，将向公司支付一定的预付款和里程碑付款，以及销售收入的授权费。Force则希望直接收购Oncotica。以下是每个交易的主要条款：很明显，这两笔交易都很有吸引力。Borland的交易总价值为8500万美元，包括预付款和里程碑付款，并且根据该化合物的专利期限，年度授权费在1.6亿至2亿美元之间（假设每年8亿至10亿美元的销售额，为期八年）。相比之下，Force的交易价值为1.5亿美元的现金和股票。投资人显然更喜欢Force的交易，尽管限制销售期限和内幕交易将延迟他们的流动性，但能较早的锁定明确的回报。Borland的交易潜在价值更高，但回报时间对他们来说太长了。管理团队和创始人更偏向于Borland的交易，因为早些时候的工作让他们获得了一种用于膀胱癌的新型化合物，他们认为通过开发一系列化合物可以创造更长期的价值。董事会内部对于该选择哪笔交易进行了激烈的讨论。两边站在对方和自己的立场均进行了理性的阐述，但公司的制度高于一切，也必须被尊重。最终，占有更多表决权的投资人主导了交易的走向。公司被Force Pharmaceuticals收购。在Force收购Oncotica之后，情况如何发展的呢？先导化合物在III期临床试验中因一系列严重不良反应而失败。从风险投资者的角度来看，这项投资并不是全胜，但也不是全军覆没。在前后累积投资2000万美元以后，即使化合物失败了，他们也获得了6500万美元的回报。这并不是他们原本希望的化合物成功后获得的五倍或十倍回报。创始人们最终也获得了现金回报，他们对此也感到满意。最后，Davis带领部分创始人们与Force Pharmaceuticals进行了谈判，许可/收购了早先发现的用于膀胱癌的新型化合物，并成立了一家新公司来开发这些膀胱癌化合物。这一次，他们将带着更多的经验和更高的成功率去实现科研到临床的转化。其实读到这里，大家都不难发现，从0到99这个流程中每个阶段需要做的事情本身并不神秘。在一个接近完全竞争市场的模型下，每个阶段需要对接的每个主体应当都有成型的protocol去遵循。在TTO就会有该填的表格和流程化的访谈；去FDA提交文件就会有专门的官员和对应的通道；套现之后也少不了专业的会计师去完成报税。而现实模型中的困局，往往出现在链条中缺失的环节，以及参与者们对决策的非理性处理。
