Ionis公布2023 H1年报：营收同比增长16%，与AZ合作的ATTR新药有望于今年获批

Ionis一直是RNA靶向治疗的领导者，开拓了新市场并改变了护理标准。目前，公司拥有四种上市药物，分别是SPINRAZA(nusinersen)、Tegsedi(inotersen)、Waylivra(volanesorsen)和QALSODY (tofersen)，以及一个有前途的后期产品线，以心血管和神经学为重点。

Ionis的后期研发管线

核酸药物无论化学修饰还是递送系统都具有平台效应，Ionis通过在GalNAc递送技术和修饰技术上的迭代，实现了药效的显著提升。修饰技术上，Ionis已发展了2.5代化学修饰技术，从而大大提升药物的有效性，研究数据表明与2.0代药物相比使用的2.5代化学修饰技术的药效可以提高10倍。递送技术上，Ionis的配体共轭反义（LICA）技术平台，能够将更大剂量的ASO递送到所需细胞和组织，并实现了不但让ASO药物可以通过多种方法给药，而且可以送达到人体的不同器官和组织中。

2023年上半年，公司重点药物取得了一系列的进展：

1、SPINRAZA

2023年7月，公司公布了治疗SMA 患者 4 期 RESPOND 研究的中期数据，显示在接受基因治疗后未满足医疗需求的受试者中，大多数的运动功能得到改善。

Spinraza是全球首款获批用于治疗脊髓性肌萎缩症的药物，2019年2月，Spinraza获中国药品监督管理局正式批准。作为首批40个重点加速审评的国外新药，在国内的整个审批周期不到6个月。

2、QALSODY

2023年4月，FDA 加速批准QALSODY的上市申请，用于治疗 SOD1-ALS 患者。QALSODY能够与编码SOD1 的mRNA结合，被核糖核酸酶RNase-H降解，从而减少突变SOD1蛋白的生成，是第一个针对ALS遗传原因的批准治疗方法。

3、Eplontersen

2023年4月，针对 ATTRv-PN 患者的 3 期NEURO-TTRansform 研究报告了积极结果，显示 eplontersen 在 85 周内持续阻止患者的神经病变疾病进展并改善生活质量。该药物正在接受FDA的监管审查，PDUFA生效日期为2023年12月22日。

2023年7月，针对ATTR-CM患者的3 期CARDIO-TTRansform 研究已完成入组，最早数据将于 2025 年上半年读出；

此外，公司扩大与阿斯利康在拉丁美洲将Eplontersen商业化的专有权，阿斯利康将支付Ionis 2000万美元许可费用。

Eplontersen是一款利用Ionis配体偶联反义（LICA）技术开发的在研ASO，能有效地将ASO选择性递送到表达这些受体的细胞中，旨在减少甲状腺素转运蛋白或TTR蛋白的产生，以治疗所有类型的TTR淀粉样变性（ATTR）。

4、Donidalorsen

2023年6月，公司宣布donidalorsen 用于遗传性血管性水肿（HAE）的预防性治疗取得积极进展：在为期两年的开放标签延长（OLE）研究中，各给药组 HAE 发作率总体持续平均较基线降低 96%。此外，公司还宣布已完成 OASIS-HAE III 期研究的入组，评估 donidalorsen 预防血管性水肿发作的安全性和有效性，顶线数据预计将于2024 年上半年公布。

Donidalorsen（IONIS-PKK-LRx）通过2′-O-甲氧基乙基修饰，采用Ionis先进的LIgand-C结合Antisense（LICA）技术，在ASO上偶联GalNAc3分子，靶向肝脏递送donidalorsen，抑制前激肽释放酶产生，从而减少缓激肽的释放。研究表明，该疗法只需每月皮下注射一次，就能够产生显著疗效。

5、Olezarsen

2023年1月，FDA已授予Olezarsen用于治疗家族性高乳糜微粒血症综合征（FCS）的快速通道资格。Olezarsen（IONIS-APOCIII-LRx）是一种新型N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）结合的反义寡核苷酸，其可靶向肝脏APOC III mRNA，以选择性地抑制载APOC III的合成。抑制APOC III的合成可能是降低甘油三酯水平的有效途径。

2022年，Ionis开展了olezarsen用于治疗FCS患者的全球III期BALANCE研究，预计在2023年下半年公布BALANCE研究的数据结果。

依靠强大的平台，公司通过授权转让的方式，与包括罗氏、渤健、阿斯利康、GSK、强生、BMS等知名公司达成合作。

将近半年合作项目研究进展总结如下：

1、IONIS-FB-LRx

推进其用于免疫球蛋白 A 肾病患者的3 期开发；已完成IONIS-FB-LRx治疗地理萎缩患者的 2 期 GOLDEN 研究入组。

IONIS-FB-L Rx 是一种使用Ionis的LICA技术设计的ASO，旨在减少补体先天免疫系统中的关键蛋白补体因子B（FB）的产生。FB主要在肝脏中产生并在整个血管系统中循环，包括眼睛和肾脏中的血管。

2018年，Ionis宣布与罗氏共同开发IONIS-FB-L Rx，用于治疗补体介导的疾病；根据协议条款，Ionis获得7500万美元的预付款，并有资格获得高达6.84亿美元的开发、监管和推广里程碑付款和许可费用，以及销售分成。

2、Bepirovirsen

2023年6月，公司宣布将完全缓解的2b 期 B-Clear 乙肝患者加入了2 期 B-Sure 长期随访研究，得出的数据为使用 Bepirovirsen观察到持久反应提供了早期证据。

Bepirovirsen也称GSK3228836，是一种反义寡核苷酸 (ASO），它一方面抑制HBsAg 蛋白表达，同时通过TLR8 刺激免疫应答，激活免疫系统清除血液循环系统中的病毒。公司方表示，bepirovirsen有望成为首款功能性治愈乙肝的药物。

Bepirovirsen是由Ionis发现并与GSK联合开发，GSK于2019年8月获得Ionis 授权的ASO HBV项目之一。

3、ION839 (AZD2693)

上半年，公司启动了一项针对PNPLA3 NASH患者的2b期研究。

AZD2693通过降低148M风险等位基因纯合子患者中PNPLA3的mRNA表达，从而减少NASH的重要疾病驱动因素。AZD2693的递送技术基于Ionis的LICA技术平台，除了保障药物靶向性之外，使用的2.5代化学修饰技术能够大大提升药物的有效性。

2018年4月，阿斯利康与Ionis达成协议，获得AZD2693的开发和商业化权益。除了AZD2693以外，阿斯利康与Ionis还合作开发了另一款NASH新药ION455。

4、新型Lp（a）ASO

2023年8月，Ionis宣布与诺华达成合作和许可协议，合作进行脂蛋白（a）——Lp（a）驱动心血管疾病（CVD）患者的新型药物发现、开发和商业化。两家公司之前已就靶向Lp（a）的反义寡核苷酸（ASO）疗法pelacarsen的开发与商业化进行合作，这次的协议便是基于此合作基础上，以期共同开发pelacarsen之后的下一代疗法。