坚持中等到灵感时刻，一位女性诺奖得主的追梦人生
——Ada E. Yonath博士
药明康德 ｜ 撰文、来源
她出生于一个极端贫困的家庭，却从未被生活压垮，永远对世界充满了好奇心。她曾被同行嘲笑是疯子、傻瓜、痴人说梦者，却从未放在心上，只是用数十年如一日的探索和两万五千次的尝试证明了自己的想法并非无稽之谈。她就是2009年诺贝尔化学奖得主阿达·尤纳特（Ada E. Yonath）博士。
尤纳特博士是诺贝尔奖历史上第4位获得化学奖的女性科学家，也是自1964年以来近半个世纪后的首位。她的故事激励着无数年轻人和女性勇敢追寻自己的梦想。
2009年诺贝尔化学奖得主Ada E. Yonath博士（1939年6月22日-）。图片来源：药明康德内容团队制作）
贫穷并不能抑制一颗好奇的心
阿达·尤纳特于1939年出生在耶路撒冷的一个十分贫穷的家庭。由于经济紧张，阿达一家只能与另外两户人家一起挤在一间租来的公寓里。尽管条件艰苦，小阿达与生俱来的旺盛好奇心却从未因此减少一分，她小小的脑袋瓜里总有问不完的问题：“那个东西为什么是红色的？”、“为什么会有冬天？”、“为什么这种液体更粘稠？”
当然，除了提出疑问的好奇心，小阿达更不缺通过实践解决问题的行动力。5岁那年，为了知道自己家的阳台到底有多高，小阿达把家里的两张桌子、一把椅子和一个小凳子叠了起来，并爬到最顶端，试图再加上自己身体的高度来丈量屋顶离地面的距离。尽管她的首次“科学探索”最终以摔断胳膊宣告失败，但小阿达并未停下对世界的好奇。父母为了支持她对世界高涨的求知欲，家里条件再是困难也要把她送到当地一所著名的文法学校上学。
11岁那年，阿达的父亲因病去世，家里的经济情况变得更加糟糕了。年幼的阿达不得不早早地挑起了大梁，除了帮助身体不好的母亲做家务、照顾妹妹，还要出去当保姆、辅导其他孩子赚钱补贴家用。尽管如此，阿达也没落下学校的功课，成绩优异。
不过，母亲和阿达的微薄收入依然不足以维持这个小家庭的生计。一年后，母亲带着阿达投靠了在特拉维夫的姐妹。在那里，阿达通过辅导其他学生数学和化学、以及打扫化学实验室赚取学费上完了高中。那时，在实验室的打扫工作是阿达最喜欢的，因为她可以趁机搞搞自己的小研究——她从不放过任何一个可以满足好奇心的机会。
上完高中后，母亲并没要求她早早工作赚钱，而是继续支持她学习的愿望。就这样，阿达一路求学深造，1968年，她在魏茨曼科学研究所（Weizmann Institute of Science）获得了博士学位。
对于阿达来说，极度贫穷的童年使她习惯了艰苦的生活和工作、造就了她坚韧的品格，并让她学会了牢牢抓住每一个能够进行科研探索的机会。在一次采访中她提到，成为一名科学家对她来说就是过着奢侈的生活，不仅能够因此获得薪水，还能回答自己最感兴趣的问题，这就是最好的工作方式。
大胆挑战被认为难以企及的科学山峰
1970年年底，阿达完成了博士后研究回到了魏茨曼科学研究所，并建立起了以色列的第一个生物晶体学实验室。当能够随心所欲开展研究满足好奇心之时，阿达把目标定在解开那个一直以来困扰着无数科学家的重大谜题上——蛋白质究竟是怎么合成出来的？
要想解开这个难题，阿达决定从弄清楚合成蛋白质的关键细胞器核糖体的结构开始入手。不过，在阿达之前，已经有一众科学家对此进行过尝试，但都无功而返。当时，科学家们确定分子结构的主要方法就是进行X射线晶体学研究。尽管科学家们已经通过这种方法成功解析出许多生物大分子的结构，其中最著名的就要数DNA双螺旋结构的发现，但想通过该技术解析核糖体的结构，其难度不可同日而语。
首先是核糖体这种生物大分子本身就缺乏内部对称性，分子还特别灵活且不稳定——核糖体会根据功能状态产生变化。其次，它是蛋白质和RNA链的复合物，结构非常复杂。这些特性使得其他科学家们都认为核糖体是不可能结晶的。刚刚起步就遇到了如此巨大的阻碍，阿达也一度怀疑过自己：“为什么要研究核糖体啊...这分明是条死胡同。”
不过，童年时的经历造就的那股子韧劲使阿达坚持了下来，并让她等来了自己的“灵感时刻”。那时，阿达偶然间阅读到了一篇关于北极熊的文章，文章中指出，北极熊在冬眠之前能够让核糖体整整齐齐地码放在细胞里，这是一种能够长期维持其活性的自然策略。这给了阿达极大的启发，或许从那些在恶劣条件下还能够存活的生物体里能够找到适合结晶的核糖体！
1980年代初，阿达终于成功使一种嗜热细菌Geobacillus stearothermophilus的核糖体产生了微小的晶体。从开始核糖体结晶研究到最终诞生第一个核糖体微结晶，阿达总共进行了大约两万五千次的尝试，她的努力让不可能成为了可能。
然而，即使通过制备的核糖体结晶获得了初步的X射线衍射迹象，当阿达表明自己想确定核糖体结构的宏大目标时，科学界依然没能给她鼓励，反而是讽刺和嘲笑声不绝于耳——她被称为是疯子、傻瓜、被幻想驱使的人。但这一次，阿达不再动摇。当回忆起这段经历，她表示：“我不在乎，我关心的只有如何说服人们允许我继续开展我的工作。”
创造冷冻生物晶体学，探索之路不再孤单
在解决了使核糖体结晶的难题后，阿达马不停蹄地奔向了下一个小目标——找到一种能够让X射线在穿过晶体时不会破坏其结构的方法。1987年，又是一次灵光乍现，冷冻生物晶体学诞生了。阿达自认，这是她首次解析出核糖体的结构前最令她感到激动和高兴的事。这种方法需要在进行X射线照射前把晶体暴露在-185℃的极低温度下，这样就能最大限度减少晶体结构在X射线轰击下的分解。
冷冻生物晶体学的诞生不仅为核糖体结构研究做出了贡献，也为整个结构生物学领域提供了新的重要研究工具。在此之前，仅有几百种蛋白质结构被确定，而自2000年以来，这一数字增加了2.7万个。
阿达通过十几年的努力，终于证明了通过X射线晶体学解析核糖体结构是可行的。1990年代中期，一些一流大学或研究机构的科学小组开始加入阿达的研究领域，她的探索之路不再孤单，这是她一直以来都非常期待的事。在一次采访中她表示：“我很高兴那些曾说我是疯子、傻瓜或幻想家的人最后成为了我的支持者——因为我也是人，也希望受到认可。”
1990年代末，随着晶体、X射线衍射检测设备和衍射相位测定方法的改进，阿达的团队和那些使用她们实验系统的团队成功地突破了分辨率上的障碍。当阿达获得了核糖体小亚基的第一张电子密度图时，她欣喜若狂。2000年和2001年，阿达的团队首次公布了由数十万个原子组成的细菌核糖体的两个亚基的完整三维结构。
阿达·尤纳特博士是直面重重困难，独自开创核糖体晶体学的勇敢先驱。在科学探索中她从不害怕竞争，而是欢迎大家加入研究共同探索。1986年时，一位曾经嘲笑她很久的科学家在重复出阿达的实验后问她，为什么要把实验过程如此准确地发表出来？就不怕有人偷走成果吗？阿达的回复是：“结果才是最重要的，所以我总是准确无误地发表文章。竞争不是我的强项。”而对于那位科学家成功重复了她的实验一事，她更是开心得差点吻了他：“他们再也不能说我是骗子了！”
研究成果为开发新抗生素铺平了道路
由于大约一半有效的抗生素是通过靶向核糖体起作用的，阿达团队对核糖体结构和功能探索中取得的进展也为改进现有抗生素或设计新型抗生素铺平道路。
在首次成功解析了核糖体的结构后，阿达的团队利用相同的方法在极短的时间内确定了十几种不同抗生素与核糖体的复合物的结构，并于2001年将这些成果发表在了《自然》杂志上。这项研究中发现，这些作用于核糖体的抗生素会结合在核糖体上位于或靠近功能中心的特定“口袋”中，从而阻止核糖体制造蛋白质。
红霉素（红色）与核糖体亚基结合的俯视图（图片来源：参考资料[8]）
随着后续研究的不断深入，阿达的团队发现了一种全新的抗生素结合位点，这些位点不是现有已知任何抗生素的作用位点，并且这些位点是致病细菌所特有的。因此，如果根据这些位点开发新型抗生素，有望在不伤害人体中“好细菌”的同时消灭那些致病菌。此外，阿达还设想开发出完全可降解的抗生素，避免对生态环境造成负担，并减少耐药细菌的形成。
除了抗生素耐药性问题的相关研究，阿达希望登上的下一座科学高峰是“揭示生命的起源”——这些核糖体最初是如何形成的？它们是如何进化成我们现在看到的结构如此复杂的模样的？或许在下一个十年里，我们就有机会看到这些问题取得一些阶段性的成果，就像阿达之前一步步解开核糖体结构之谜那样。
尾声
对于自己的科研生涯，阿达·尤纳特博士是这么总结的：“我被叫了很多年的傻子，但我一点也不在乎。当然，我也有过怀疑的时候。起初，我并不确定我的研究是不是可行，但事实证明我很幸运。在相当长的一段时间里，我没有获得更高的学术地位，在科学杂志上发表的文章也不多。不过作为一名女科学家，我也没有感到任何歧视，魏兹曼研究所尊重我的想法，所以我能够想做什么就做什么。”
或许就是这些豁达、乐观、坚韧的品质加上永不止息的好奇心使阿达·尤纳特博士用坚定的步伐穿越了科学的重重迷雾，最终收获了属于她的荣光。她也成为了新一代年轻科学家们的榜样，鼓舞他们不再惧怕旅途中的未知与迷茫，引领着后辈们一同勇攀新的科学高峰。
本文原标题为“两万五千次的尝试，科学“痴人”让梦想成为现实”，2023年8月13日首发于微信公众号“药明康德”，《赛先生》获授权转载。
参考资料：
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