一项观察性研究，发表在新英格兰医学杂志；靠的是这三点！

和朋友们讨论临床科研的时候，大家经常感觉越来越难以下手，因为顶刊基本上都是随机对照研究（RCT）；而能够发起RCT研究的医生太少了。

与其说是有水平发起RCT研究，不如说是因为水平已经被证实，所以被邀请参与或者主持RCT研究；在制药公司发起的3期临床试验中尤为突出。

观察性研究就真的没有机会了吗？

当然不是！

1，选题最重要

观察性研究或者RCT研究都只是手段，是为了解决临床问题。

实际上，选题决定了论文发表的期刊质量；最好的选题从来都是能够解决了重要而未解决的临床问题。

（来源：Dr. Mark的讲课内容）

2，更新的方法学和论证的逻辑可以弥补观察性研究的短板

顶刊只发布符合“First” and "Last"要求的论文。

First自然是指创新性强，研究提出的临床问题既往并没有得到解决；

Last则指方法学严谨，这项研究之后，这个临床问题就基本定性。

比如针对观察性研究对照组的问题，倾向评分（propensity score）匹配开始广泛应用于临床研究。即通过考虑混杂变量来估计干预或治疗对结果的影响。它是在给定一组观察到的特征的情况下接受治疗的概率。换句话说，倾向得分是根据观察到的特征对受试者接受治疗的可能性的估计。

我们这次分享的就是刚刚发表于新英格兰医学杂志（NEJM）的一篇文章，这篇发表于2023年8月3日、由美国麻省总医院和哈佛医学院的学者共同完成的研究论文，题为“Health Consequences of Thymus Removal in Adults”。

在这项研究中，研究者通过流行病学、临床和免疫学分析，研究了胸腺切除术对死亡率以及感染、癌症和自身免疫性疾病风险的影响。

这项研究就是回答了“成年人胸腺到底有多重要”的问题；并通过匹配来弥补观察性研究的不足；由此发表在NEJM。

A，立项依据

胸腺是儿童的免疫中枢，患有先天性心脏病的儿童在手术期间接受胸腺切除术后，幼稚 T 细胞计数会减少，这种减少会持续到成年早期。

但是胸腺对于成人健康是否至关重要尚不清楚，特别是因为胸腺随着年龄的增长而自然退化。

既往研究表明，尽管胸腺在成年后仍继续产生T细胞，但胸腺活性随着年龄的增长而逐渐降低。

那么，成人胸腺有多重要？

目前尚未有明确的答案。

B，研究方法： 

这是一项针对随访数据库的观察性研究。

研究者评估了接受胸腺切除术的成年患者与进行了类似胸心外科手术但未切除胸腺的与人口统计学匹配的对照组之间的死亡、癌症和自身免疫性疾病的风险。

C，研究设计非常严谨，逻辑非常清晰

我在阅读过程中做了很多笔记，希望找到这篇文章的漏洞，从而以Correspondence的形式发表自己的思考。

但是发现作者都考虑到了。比如，

1，研究者分别观察了胸腺切除组的5年死亡风险和癌症风险，显示均增高；那么我们就会想：行胸腺切除术本身就是因为其有疾病才手术，是不是由于其原发病，如胸腺瘤、胸腺癌、重症肌无力，导致这些患者的死亡风险和癌症风险更高呢？

研究者做了敏感性检验。在排除术前重症肌无力、术前胸腺瘤或术前癌症患者，以及排除所有术前感染、癌症或自身免疫性疾病的患者后，胸腺切除后死亡风险增高的结果仍然存在。

2，除了做5年死亡风险的分析，研究者还做了术后 20 年的 Kaplan-Meier 分析也显示，进一步显示接受胸腺切除术的患者死亡风险显著较高。

3，此外，研究者在发现胸腺切除术后患者癌症发生率增高时，进一步分析了哪些癌症发生率增高，由此得到了更多创新性结果。

4，胸腺主要与T细胞相关，研究者也用严谨的方法检测了胸腺切除术后患者T细胞水平。

这篇文章的完整解读见：

小结：

A，重视数据库：

按照规范诊疗流程诊治并长期随访的患者数据库，是临床医生从事临床科研最重要的资源；只要你是能够规范诊疗、仔细观察患者的医生，你的数据库会产出一系列高质量的论文。

B，充实方法学：

借此我们也给青年医生科学家鼓劲：即使你没有机会发起RCT研究，但你仍然科研通过严谨的方法学弥补这些不足。

C，多读文献，向智者学习：

很多朋友说自己做不好临床科研的选题，那是因为还没有找到选题策略。

我们重新发起了“Hanson学术”，每月一期，通过邀请中美两国的医生科学家做在线交流，来启迪临床科研。