Nature | 裸鼹鼠的长寿与抗癌机制可以被转化到其他短寿生物

2023-08-27 00:08

裸鼹鼠（Heterocephalus glaber）是一种分布于东非部分地区的挖掘类啮齿目动物。相比其他同体型的短寿啮齿生物，裸鼹鼠的寿命可高达四十年，并以其没有衰老迹象和极高的抗癌性而闻名。科学家对其长寿机制进行了大量研究，其中产生大量的高分子量透明质酸（High molecular weight hyaluronic acid）被认为是裸鼹鼠对抗癌症的重要机制，也是其获得长寿的潜在方式。

透明质酸（Hyaluronic Acid）是一种在自然界广泛存在的高分子多糖化合物，也是细胞外基质的重要组成部分，大分子透明质酸具有增强细胞稳态，抗炎症和抗氧化等作用。

2023年8月23日，美国罗切斯特大学Vera Gorbunova和Andrei Seluanov团队在Nature杂志上发表了研究论文Increased hyaluronan by naked mole-rat HAS2 improves healthspan in mice中，首次证明了裸鼹鼠的长寿与抗癌机制可以被转化到其他短寿生物。

在此研究中，为了探究高分子量透明质酸的益处是否可以转移到其他动物物种，作者建立了过表达裸鼹鼠透明质酸合成酶2基因（nmrHAS2）的转基因小鼠模型。过表达nmrHAS2基因后，小鼠多个组织中透明质酸水平明显增加，由衰老产生和DMBA/TPA诱导的癌症几率都得到了显著降低，小鼠的平均寿命和最大寿命也产生了显著延长。此外，老年的转基因小鼠表现出了包括甲基化寿命变低、衰弱指数降低等健康寿命延长的表型。

为了揭示这些表型背后的机制，作者对多个不同组织进行了转录组分析，有趣的是，nmrHAS2小鼠的转录组显示出了和长寿物种转录组的相似性，且小鼠衰老相关的基因都在老年转基因小鼠组织中显著下调。在nmrHAS2小鼠中观察到的最显著的变化是多个组织的炎症相关通路在衰老过程中都有一定程度的下调。炎性衰老被认为是多种衰老相关疾病的诱因，而产生更多的大分子透明质酸更有助于降低衰老相关的炎症。

作者进一步的研究发现，大分子透明质酸可以通过多种途径减少炎症，包括直接作用于免疫细胞产生的免疫调节作用、中和自由基并保护体细胞免受氧化应激的损伤以及改善衰老过程中的肠道屏障功能。这项研究首次揭示了像裸鼹鼠这样的长寿物种进化出的长寿机制可以转化到其他的短寿物种，并为使用大分子透明质酸提高寿命和健康寿命提供了可能性。

该研究的第一作者为罗切斯特大学博士生张智辉，哈佛大学医学院Vadim Gladyshev和加州大学洛杉矶分校Steve Horvath（甲基化时钟发明者）等人也参与了该项研究。