加州理工Nature Nanotech.: 可穿戴式女性荷尔蒙追踪器
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女性荷尔蒙决定并影响着女性从月经到怀孕再到更年期的健康。它们受到下丘脑-垂体-卵巢（HPO）轴的反馈机制调节，该轴控制着与生殖活动相关的所有女性荷尔蒙事件。雌二醇是女性荷尔蒙雌激素的主要形式，也是育龄期间最有效和最普遍的女性荷尔蒙。在月经周期中，雌二醇向 HPO 轴提供正反馈或负反馈，以调节黄体生成素 (LH)的产生和排卵。除了在性发育中发挥中心作用外，它对男性和女性的主要器官也有显著影响，包括皮肤、血管、骨骼、肌肉、肾脏、胃肠道、大脑、肺和胰腺等。因此，生物体液中雌二醇的测量对于人类生物学至关重要。与基于人体温度或尿液中LH水平监测相比，血清雌二醇可提供最及时、最准确的信息。
目前，女性荷尔蒙的定量测量依赖大型仪器设备，常规临床使用的方法检测通量较低，且这些方法通常基于侵入性抽血和复杂的样本制备，这使得它们不利于家庭远程使用。尽管市面上有基于唾液或24小时尿液的“家用”雌激素检测试剂盒，但所有这些试剂盒都需要将收集的样本送至实验室并进行长时间的分析。然而，量化月经周期不同阶段的雌二醇是不孕症识别的关键问题，迫切需要对生物液体中的雌二醇水平进行高度灵敏和准确的无创现场定量，以确保在个体水平上做出最佳的医疗决策。
个性化和精准医疗的新兴领域为传统医疗实践带来了巨大的变革，为开发能够进行预测分析和治疗的生物医学设备提供了重大机遇。目前，可穿戴设备主要局限于监测运动、温度、心率、步数等物理参数，这极大限制了持续个性化健康监测的进展。为了克服这一挑战，开发能够以非侵入方式监测化学生物标记物的可穿戴化学传感器至关重要，可以为用户健康状况提供有价值的分子水平上的见解。人体汗液是一种极具吸引力的体液，含有大量与个人生理状态密切相关的化学物质。从传统实验室分析到现场可穿戴汗液分析的转变可以提供一种无创且更可行的远程女性荷尔蒙监测方法。尽管需求量很大，但现有的可穿戴传感策略（例如酶电极或离子选择性电极）仍然无法实现汗液中微量雌二醇的灵敏检测。
高伟(Wei Gao)教授团队发展了一种基于目标诱导链位移的皮肤界面可穿戴适体纳米生物传感器，通过原位汗液分析实现了雌二醇的自动非侵入性监测。将无试剂、免扩增和“信号开启”检测方法与AuNPs-MXene检测电极相结合，可提供超灵敏度的雌二醇分析，检测限仅为 0.14 pM。该完全集成的系统能够通过离子电渗疗法在静止状态下自动诱导出汗，通过毛细管爆破阀控制精确的微流体汗液采样，结合温度、pH 和离子强度的多传感阵列实现汗液中雌二醇的传感校准和分析。该团队成功地在人类受试者中验证了该技术，首次发现了月经周期期间汗液雌二醇的周期性波动，及汗液和血液雌二醇之间的高度相关性，表明使用可穿戴传感器进行非侵入性女性荷尔蒙监测的巨大前景。相关工作以题为“A wearable aptamer nanobiosensor for non-invasive female hormone monitoring”发表在Nature Nanotechnology期刊上，加州理工学院博士后研究员叶萃和王敏强为论文共同第一作者。
该工作介绍了一种基于目标物诱导适配体生物传感的无线微流体可穿戴设备，用于汗液中皮摩尔级水平雌二醇的原位自动电化学监测。该“平行面对面结构”的柔性传感器包含生物识别接口（采用雌二醇适配体和亚甲基蓝标记的DNA (MB-ssDNA)进行修饰）和AuNPs-MXene基工作电极（采用捕获ssDNA进行修饰）用于间接目标物检测。这些平行面充当微流体储存器的壁，并在汗液填充时桥接。当传感器暴露于汗液中时，雌二醇分子与MB-ssDNA进行竞争反应，由于适配体对目标物的高亲和性，雌二醇分子会与雌二醇适体结合，导致氧化还原探针MB-ssDNA分子从生物识别界面释放，再通过与互补DNA杂交被工作电极捕获。通过检测MB的氧化还原信号，实现了灵敏且选择性的电化学雌二醇定量分析。值得一提的是，AuNPs-MXene的使用提高了电子传输效率，巧妙的电极结构设计使得背景电流基本为零。通过施加正电场，增强信号探针向工作电极的传输，有效缩短测试持续时间，确保了汗液中雌二醇的快速检测分析。
为了实现无需用户干预的自动汗液雌二醇传感，开发了一种完全集成的可穿戴系统。该系统包含用于自主汗液感应和休息时采样（无需剧烈运动）的微流控离子电渗模块、电位 pH 传感器、电阻式皮肤温度传感器、用于实时传感器校准的阻抗离子强度传感器（以减轻人际/人内变化的影响），以及用于信号处理和无线通信的电子电路。该完全集成的小型化可穿戴系统具有机械灵活、贴合人体皮肤的特点。可穿戴雌二醇传感设备借助内置多传感阵列可根据汗液成分的波动进行实时校准，确定了汗液和血清雌二醇水平之间的直接相关性，并在人体皮肤上展示了可穿戴雌二醇传感器对女性月经周期期间汗液雌二醇水平的明显周期性波动趋势。电极纳米材料的喷墨印刷和汗液微流体的激光图案化使得这种可穿戴贴片能够进行低成本大规模制造。因此，该设备可以方便地进行家庭女性荷尔蒙监测，并且可以重新配置以监测其他痕量生物标志物，以实现各种个性化医疗应用。
图1.可穿戴纳米生物传感器用于非侵入性无试剂女性生殖激素分析。
图2. 雌二醇纳米生物传感器的设计与表征
图3. 用于自动、原位雌二醇分析的微流控可穿戴集成系统。
图4. 微流控可穿戴系统对于女性月经周期的监控
这项工作代表了传感器、纳米技术、生物医学工程和精准医疗领域的重大突破，解决了可穿戴生物传感器在各个领域的瓶颈，包括痕量荷尔蒙分析、DNA/适体传感、微流控及通过材料、化学和工程创新研究汗腺生理学。
https://www.nature.com/articles/s41565-023-01513-0
加州理工学院新闻：
https://www.caltech.edu/about/news/wearable-patch-wirelessly-monitors-estrogen-in-sweat
论文背后的故事：
https://materialscommunity.springernature.com/posts/a-wearable-female-hormone-monitor-for-women-s-health
作者介绍：
叶萃 美国加州理工学院高伟教授课题组博士后。目前从事可穿戴生物传感、柔性电子、智能医疗等领域研究，专注于生物传感器构筑、激光切割微流控图案化设计、喷墨打印高通量电极阵列等。叶萃博士近年来在Nature Nanotechnology，Nature Biomedical Engineering, Matter, Advanced Materials, Angewandte Chemie International Edition等期刊发表论文50余篇。总引用超过2100次，h-index为25。
王敏强 美国加州理工学院高伟教授课题组博士后，目前从事高度跨学科研究，重点开发可用于基础和应用生物医学研究的新型多功能能源材料和生物电子可穿戴系统。研究领域包括纳米材料、可穿戴设备、生物传感器、生物电子学、分析电化学、纳米技术、微流体、个性化医疗、电催化。王敏强博士近年来以第一作者/共同第一作者身份在Nature Biomedical Engineering, Nature Nanotechnology，Advanced Materials, Trends in Chemistry, Angewandte Chemie International Edition等 期刊发表学术论文19篇。总引用4200余次，h-index为33。于2022年获Baxter Young Investigator一等奖。
高伟教授现为加州理工学院医学工程助理教授和Ronald and JoAnne Willens特聘教授，2007年本科毕业于华中科技大学机械学院，2009年于清华大学精密仪器系获得硕士学位，2014年从加州大学圣地亚哥分校获得化学工程博士学位。2014年至2017年期间，在加州大学伯克利分校电子工程与计算科学系开展博士后工作研究。高伟教授现为Science Advances, Biosensors and Bioelecteronics, Sensors & Diagnostics, npj Flexible Electronics 期刊副主编，曾获评美国自然科学基金委杰出青年奖、国际医学与生物工程科学院杰出青年奖，海军研究总署青年科学家奖、斯隆研究奖、IEEE医学与生物学工程学会青年成就奖，IEEE传感器理事会技术成就奖，世界经济论坛青年科学家，美国化学会青年研究员奖等诸多奖项，入选麻省理工技术评论“35岁以下科技创新35人”全球榜单。他的研究方向包括可穿戴设备、生物传感器、柔性电子、微纳机器人与纳米医学等。
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