STTT | 同济大学房健民等团队开发新的方法，实现新抗原设计
新抗原疫苗是个体化肿瘤治疗中最有效的免疫疗法之一。目前新抗原疫苗的免疫原设计通常基于全基因组测序(WGS)和生物信息学预测，这些预测侧重于预测肽与MHC分子之间的结合亲和力，而忽略了其他肽呈递相关步骤。这可能导致较高的预测准确度与较低的临床有效性之间的差距。
2023年10月18日，同济大学房健民及复旦大学Qiu Tianyi共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=39）在线发表题为“Neo-intline: integrated pipeline enables neoantigen design through the in-silico presentation of T-cell epitope”的研究论文，该研究设计了一个集成的In-silico管道Neo-intlin，从肿瘤样本的SNPs和indel开始，通过集成的计算模型来模拟肽在体内的呈现过程。
在TESLA基准数据集和临床验证的新抗原上的验证表明，Neo-inline在样本水平和黑色素瘤水平上都优于当前最先进的工具。此外，以小鼠黑色素瘤模型为例，验证了20种新抗原的有效性，其中包括10种MHC-I和10种MHC-II肽。体外和体内实验表明，Neo-inline预测的两种肽均可募集相应的CD4+ T细胞和CD8+ T细胞，诱导T细胞介导的细胞免疫应答。此外，虽然单独使用新抗原疫苗的治疗效果并不充分，但与其他特异性疗法联合使用，如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和多肌苷多胞酸(poly(I:C))的广谱免疫增强佐剂，或免疫检查点抑制剂，如PD-1/PD-L1抗体，可以显示出对黑色素瘤的显著抗癌作用。Neo-inline可作为新抗原疫苗免疫原性靶点设计和筛选的基准流程。
癌症是一个日益增加的全球负担，每年有超过1000万新病例和数百万人死亡，根据模型估计，到2040年，其发病率将继续增加到约2840万新病例作为一种新的癌症治疗方法，免疫治疗已被证明是一种通过触发患者免疫系统来消除癌细胞的先进策略。治疗性疫苗是一种免疫治疗策略，已被证明对胰腺导管腺癌和黑色素瘤等癌症非常有效，需要肿瘤特异性新肽或所谓的新抗原。新抗原被主要组织相容性复合体(MHC)识别并结合形成MHC-新抗原复合体，该复合体进一步被T细胞识别并触发个体患者的个体化免疫反应。个体化新抗原治疗可以通过从头诱导T细胞群，促进现有的T细胞反应和表位扩散，诱导持久的肿瘤特异性记忆T细胞。
肿瘤特异性新抗原的筛选依赖于多组学数据和T细胞表位的生物信息学预测目前，肿瘤特异性新抗原主要是通过标准的芯片管道设计的，它遵循两个规则。首先，新抗原肽应该包含肿瘤特异性突变，这意味着发生在癌细胞而不是正常细胞上的个性化体细胞突变被过滤以产生靶新抗原肽。其次，含突变肽(MCPs)应由MHC呈递并激活T细胞介导的免疫反应。虽然目前T细胞表位预测的基准方法可以达到80%-90%的高精度，但只有几种新抗原疫苗，如NeoVax12和Neo-MoDC，已获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准或处于临床试验阶段。高预测准确度和低临床效果之间的差距可能是由于复杂的免疫呈递过程。
Nneo-inline的工作模式（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）
目前标准的In-silico管道关注于含突变肽(MCP)与主要组织相容性复合体(MHC)之间的结合亲和力预测，而忽略了呈递过程的其他步骤，包括蛋白酶体水解，抗原加工相关转运体的转运效率，以及T细胞受体(TCR)识别。此外，对于MCP和MHC结合，上述管线仅考虑内源性肽呈递的预测，而最近的研究指出，除了MHC-I肽外，CD4+T细胞新表位（MHC II类表位）还可以重塑肿瘤微环境并驱动治疗性T细胞对癌症的免疫反应。考虑到有必要确保新抗原能够顺利通过所有提呈步骤，新抗原预测管道应包含提呈过程的综合步骤，以生成适合临床前实验的MHC-I和MHC-II新抗原靶点。
为了实现这一目的，该研究提出了一种新的In-silico管道，Nneo-inline(新抗原设计集成管道)，从下一代测序(NGS)数据中生成个性化的新抗原。该管道整合了t细胞免疫呈递过程，其中考虑了来自NGS的单核苷酸多态性(SNPs)和插入和删除(Indel)数据。对来自临床试验、18-20个TESLA社区数据和文献数据集的7例癌症患者的Nneo-inline预测能力进行系统评价。Nneo-inline与其他最先进的同类药物进行了比较，显示出对黑色素瘤的良好表现。此外，在小鼠黑色素瘤模型中测试了Nneo-inline生成的新抗原的有效性。合成排名前10位的MHC-I和MHC-II肽，进行体外和体内实验验证。结果表明，通过Nneo-inline生成的黑色素瘤新抗原可以在体外刺激T细胞的活化，通过与GM-CSF和Poly (I:C)等佐剂联合抑制小鼠肿瘤生长，并通过与抗PD1 /抗PD-L1抗体免疫检查点抑制剂联合治疗显示出抗癌能力。
来源：iNature
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