心肌细胞出生后成熟的特征是从糖酵解到脂肪酸氧化、染色质重构和退出细胞周期的代谢转变，这为成人心脏再生建立了屏障。
2023年10月27日，德国马克斯普朗克研究所袁学军及Thomas Braun共同通讯在Nature 在线发表题为“Inhibition of fatty acid oxidation enables heart regeneration in adult mice”的研究论文，该研究发现脂肪酸氧化在心肌细胞中的失能可以提高对缺氧的抵抗力，刺激心肌细胞增殖，使缺血-再灌注损伤后的心脏再生。代谢研究揭示了Cpt1b突变心肌细胞能量代谢和α-酮戊二酸积累的深刻变化，导致α-酮戊二酸依赖赖氨酸去甲基化酶KDM5的激活。激活的KDM5使驱动心肌细胞成熟的基因中的广泛H3K4me3结构域去甲基化，降低其转录水平并将心肌细胞转移到不太成熟的状态，从而促进增殖。因此，代谢成熟塑造了心肌细胞的表观遗传景观，为进一步的细胞分裂创造了障碍。逆转这个过程可以修复受损的心脏。出生后不久，心肌细胞(CMs)的能量代谢从糖酵解转变为氧化代谢，导致线粒体平衡、细胞结构和电生理特性等方面的重大重排。大多数CMs在出生后早期作为成熟程序的一部分最终退出细胞周期，并经历肥厚生长，同时细胞-细胞和细胞-细胞外基质相互作用发生变化。由于高代谢活性，CMs的出生后成熟以及氧化DNA损伤形成了一个天然屏障，阻止CM细胞分裂。CMs的代谢和结构成熟紧密地交织在一起。逆转这两个过程中的任何一个都可能在CMs7中重新建立一些增殖能力。丙酮酸激酶同工酶2 (Pkm2) mRNA的表达、丙酮酸脱氢酶4 (Pdk4)的缺失和丙二酸脱氢酶的抑制促进CM细胞增殖。然而，将代谢重布线与转录和结构改变联系起来的机制，限制了成年CMs的增殖，尚不清楚。Cpt1b的失活诱导CMs的增生性和肥厚性生长（图源自Nature ）作为各种染色质修饰剂必需的辅助因子或底物的不同代谢物的浓度变化，可能将代谢过程与染色质景观和基因活性联系起来。α-酮戊二酸(αKG)，Krebs循环的中心中间体，就是这样一种代谢物，是几种双加氧酶的活性所必需的，包括含有JmjC结构域的组蛋白赖氨酸去甲基化酶(KDMs)。α kg依赖性KDMs通过调节H3K4me3和H3K9me3组蛋白修饰水平，在心脏发育、CMs成熟和心脏功能中发挥关键作用。H3K4me3是活跃启动子的经典标记，包括心脏在内的不同组织和器官中的许多细胞身份基因都以H3K4me3的广泛结构域为特征。这些结构域可以延伸超过40000个碱基，并且通常与高水平的基因表达和增加的转录延伸相关。相比之下，H3K4me3的窄结构域通常存在于典型管家基因的启动子中。尽管αKG被认为是一种中心代谢燃料，并在许多信号通路中发挥作用，但关于αKG在染色质重构中的作用的信息很少，αKG在促进心脏再生中的潜在作用迄今尚未被研究。总的来说，单个代谢物αKG在连接代谢过程和KDM5介导的转录变化中起关键作用，这一观察结果为操纵CMs的命运和功能以及刺激心脏再生提供了许多机会。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06585-5
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