Nature｜抑制还原羧化可使CAR-T细胞能够更长时间对抗肿瘤细胞

在现有的免疫疗法中，CAR-T 细胞疗法被证明对某些血癌非常有效，但仅对一半的患者有用。其中一个主要原因是这些在体外经过人工改造的T细胞过早出现功能障碍。

在一项新的研究中，来自瑞士日内瓦大学、洛桑大学、日内瓦大学医院和沃州大学医院的研究人员发现了延长CAR-T细胞功能的方法。通过抑制一种非常特殊的代谢机制，他们成功地制造出了具有增强免疫记忆的 CAR-T 细胞，能够更长时间地对抗肿瘤细胞。这些非常有前景的成果于2023年9月20日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Reductive carboxylation epigenetically instructs T cell differentiation”。

CAR-T细胞免疫疗法是指从癌症患者身上提取免疫细胞（通常是T细胞），在实验室中对它们进行基因改造，以增强它们识别和对抗肿瘤细胞的能力，然后重新将它们灌注到患者体内。然而，与其他类型的免疫疗法一样，许多患者对这种治疗没有反应或出现癌症复发。

论文共同通讯作者、日内瓦大学医学院医学系研究员Mathias Wenes解释说，“CAR-T细胞必须在大规模增殖后才能施用。但患者的病史与这种增殖过程相结合，使这些细胞精疲力竭：它们达到了一种终末分化的状态，这预示着它们生命周期的结束，而没有给它们留下时间来决定存活。”

癌细胞和免疫细胞的共同机制

在缺氧的情况下，癌细胞会求助于一种非常特殊的生存机制：它们会通过一种称为“还原羧化（reductive carboxylation）”的化学反应，代谢一种称为谷氨酰胺（glutamine）的氨基酸作为替代能源。

论文第一作者、洛桑大学肿瘤学系ing-Chih Ho教授实验室的博士生Alison Jaccard解释说，“免疫细胞和癌细胞的代谢相当相似，这使它们能够快速增殖。我们在这项新研究中确实发现了T细胞也使用这种机制。”

Wenes总结道，“为了研究还原羧化的作用，这些作者在白血病和多发性骨髓瘤这两种血癌的小鼠模型中抑制了CAR-T细胞的这种代谢机制。我们改造后的CAR-T细胞增殖正常，没有失去攻击能力，这表明还原羧化对它们来说并不重要。”

用CAR-T细胞治愈小鼠

此外，用这种方法治疗的小鼠几乎治愈了癌症，这一结果远远超出了这些作者的预期。“没有了还原羧化，CAR-T细胞不再像以前那样分化，并能更长时间地保持抗肿瘤功能。这也是我们发现的核心所在，它们往往会转化为记忆T细胞，即一种保留了对需要攻击的肿瘤元素的记忆的免疫细胞。”

图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06546-y。

记忆 T细胞在次级免疫反应中发挥着关键作用。它们保留了之前遇到的病原体的记忆，并能在病原体---比如病毒，也包括致瘤病原体---再次出现时重新激活，从而提供更持久的免疫保护。“同样的原理也适用于 CAR-T 细胞：它们分化为记忆细胞的数量越多，抗肿瘤反应就越有效，临床疗效就越好。因此，CAR-T 细胞的分化状态是治疗成功与否的关键因素。”

代谢与基因表达之间的交谈

我们每个细胞中的 DNA 在展开后长度约为两米。为了适应微小的细胞核，DNA 被压缩在称为组蛋白的蛋白周围。为了进行基因转录，特定的 DNA 区域需要解开，而这是通过对组蛋白进行修饰来实现的。

当 T 细胞被激活时，组蛋白修饰就会发生，这一方面使 某些DNA区域压缩，阻止基因转录，确保长寿；另一方面开放其他一些DNA区域，允许基因转录，驱动它们的炎症和杀伤功能。还原羧化直接作用于代谢物---对组蛋白进行修饰的较小化学成分---的生成，从而影响 DNA 的包装，阻止对长寿基因的访问。抑制还原羧化可维持这些基因的开放，促进它们转变为长寿记忆 CAR-T细胞。

这些作者用来阻止还原羧化的IDH2抑制剂是一种已被批准用于治疗某些癌症的药物。他们总结道，“因此，我们建议对这种药物进行重新利用，以扩大它的使用范围，并在体外培育出更强大的 CAR-T 细胞。当然，它们的疗效和安全性还需要在临床试验中进行测试，但我们对此抱有很大的希望。”

参考资料：

1. Alison Jaccard et al. Reductive carboxylation epigenetically instructs T cell differentiation. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06546-y.

2. Strengthening artificial immune cells to fight cancer
https://www.unige.ch/medias/en/2023/renforcer-les-cellules-immunitaires-artificielles-pour-contrer-le-cancer