Science Immunology | 董晨院士团队揭示抗肿瘤CD8+ T细胞调控新机制

2023年10月20日，上海市免疫治疗创新研究院董晨院士团队在《Science Immunology》发表题为“BCL6 promotes a stem-like CD8+T cell program in cancer via antagonizing BLIMP1”的研究论文，阐述了TGF-β-BCL6和IL-2-BLIMP1信号通路互相拮抗，调控肿瘤CD8+ T细胞分化的分子机制。

研究内容

CD8+ T细胞是抗肿瘤免疫中的关键效应细胞。在肿瘤微环境下，CD8+T细胞受到持续的抗原刺激以及微环境中的多种信号的影响，逐渐进入一种功能受损的耗竭状态而无法发挥抗肿瘤功能。如何克服CD8+ T细胞耗竭是肿瘤免疫治疗亟需解决的关键科学问题。在肿瘤的发生发展过程中，抗原特异性CD8+ T细胞会首先在引流淋巴结（Tumor-draining lymph nodes, TDLNs）中被肿瘤抗原激活并分化成干细胞样耗竭型T细胞（Stem-like/Progenitor exhausted T cells, Tprog cells），进而迁移到肿瘤微环境中发育成为终末分化的耗竭型T细胞（Terminally differentiated exhausted T cells, Tterm cells）。Tprog细胞被认为是响应PD-1阻断剂药物，克服CD8+ T细胞耗竭的主要细胞亚群。然而， 这一个过程中的细胞转录调控机制仍未清楚。

在本研究中，董晨院士团队在小鼠肿瘤模型中发现，肿瘤浸润的BCL6+ Tprog细胞能够持续分化成为Tterm细胞，并是维持肿瘤浸润CD8+ T细胞数量的关键T细胞亚群。同时，BCL6对于肿瘤特异性Tprog细胞的维持主要发生于肿瘤微环境中，而对TDLN中Tprog细胞的产生和维持无显著调控作用。进一步上游调控机制的研究发现，TGF-β-SMAD2信号通路直接转录诱导BCL6在CD8+ T细胞中的表达。与此同时，IL-2和TGF-β分别通过激活STAT5和SMAD2竞争性结合到BCL6启动子相同位点并调控BCL6的表达，因此起到互相拮抗的作用。进一步机制研究还发现，BCL6是TCF1的下游分子，二者具有非冗余的调控功能：BCL6特异性抑制Tprog细胞向Tterm细胞的分化，同时显著抑制T细胞的增殖；而TCF1则特异性调控T细胞的生存能力。此外，本研究还发现BCL6和BLIMP1互逆调控Tprog/Tterm特征基因的转录，进而拮抗调控Tprog向Tterm细胞分化的过程。

综上所述，该研究鉴定并解析了TGF-β-BCL6和IL-2-BLIMP1信号通路在肿瘤特异性CD8+ T细胞分化中的关键调控作用，为开发新型的抗肿瘤T细胞过继疗法、细胞因子疗法和免疫检查点阻断联合疗法提供了重要的理论基础。

董晨院士为本文的通讯作者，清华大学医学院基础医学系的直博生孙勤利为该论文的第一作者，董晨院士在我院和清华大学免疫研究所的多名团队成员参与了该研究工作。本研究获得国家自然科学基金、国家重点研发项目、新基石科学基金会、上海本土高水平大学创新研究团队、上海市科学技术委员会、和毕诺济公司等多个项目的经费支持。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adh1306

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