Advanced Science | 南方科技大学、深圳市疾控中心联合新加坡研究团队解析细菌胞内兼性寄生新机制

2023年10月23日，南方科技大学医学院杨亮教授和新加坡南洋理工大学吴彬教授、深圳市疾病预防控制中心扈庆华教授科研团队联合在Advanced Science杂志上在线发表了题为“A bacterial quorum sensing regulated protease inhibits host immune responses by cleaving Death Domains of innate immune adaptors”的研究论文（DOI: 10.1002/advs.202304891）。本文报道了铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）在感染巨噬细胞过程中，会通过群体感应系统激活弹性蛋白酶LasB的表达和分泌，该效应蛋白通过切割TLR/MyD88/NF-κB信号通路中的配体蛋白MyD88死亡结构域，从而抑制宿主细胞先天免疫应答。

铜绿假单胞菌是一种常见的条件致病菌，能引起多种严重的感染，包括肺炎、外科伤口感染、尿道感染以及呼吸道感染等。这种细菌携带大量的致病因子及相关调控基因，使其能适应不同的宿主环境。传统的观点认为，铜绿假单胞菌是胞外感染细菌，在感染宿主过程中会通过释放一些细胞毒性因子杀伤吞噬细胞以避免被杀伤，并促进其在胞外的生长和复制。然而，最新的研究表明，铜绿假单胞菌被巨噬细胞吞噬后，会通过调控自身相关蛋白的表达以抵抗杀伤，同时使自身适应宿主细胞中的微环境，从而在巨噬细胞中存活，造成持续难治性感染。本研究通过定量蛋白质组学鉴定了铜绿假单胞菌效应蛋白LasB在巨噬细胞内特异性表达。在筛选细菌分泌组后，研究者发现铜绿假单胞菌群体感应调节产物LasB可以消化并阻止多种先天免疫衔接蛋白的寡聚化，从而在其机会性细胞内感染期间沉默免疫反应。先天免疫衔接蛋白是先天免疫系统的关键组成部分，它从上游受体传播促炎反应，并介导宿主清除病原体感染。基于该研究，我们提出使用群体感应抑制剂（QSI）来抑制铜绿假单胞菌的毒力因子，如弹性蛋白酶，可以增强宿主对其感染的免疫清除，这在一定程度上类似于PD-1的应用/PD-L1 检查点抑制剂在肿瘤免疫治疗中的应用，为临床治疗铜绿假单胞菌感染提供了新的思路。

图1. 铜绿假单胞菌LasB干扰宿主先天免疫应答机制。