Advanced Science | 曹楠教授团队报道人多能干细胞分化的蛋白质稳态维持机制

人多能干细胞（hPSCs）分化的功能细胞具有广泛的应用价值，因而研究其分化的调控机制具有重要的理论和应用价值。蛋白质是维持细胞生命活动的关键生物大分子，新生蛋白质需要进行正确的折叠以发挥功能，未折叠或错误折叠的蛋白质积累过多容易形成蛋白聚集体，并对细胞产生不同程度的毒性。

哺乳动物细胞通过一套被称为未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）的机制来处理蛋白聚集体，从而维持细胞内蛋白质稳态。既往研究表明，hPSCs分化是一个细胞命运快速转化的过程，涉及大规模的蛋白质组重塑。然而，hPSCs分化过程中蛋白质稳态的维持机制及其对细胞命运转换的影响知之甚少。

2023年10月27日，我院曹楠教授团队在Advanced Science期刊发表题为“The PERK branch of the unfolded protein response safeguards protein homeostasis and mesendoderm specification of human pluripotent stem cells”的研究论文。

研究团队发现hPSCs分化的早期阶段出现蛋白聚集体累积引起的蛋白质毒性应激反应，UPR的PERK分支随之被激活以应对该应激反应。PERK的缺失增加了错误折叠蛋白的积累，导致多能干细胞多能性退出障碍和中内胚层分化障碍。在机制上，PERK通过其下游效应蛋白ATF4激活色氨酸tRNA合成酶编码基因WARS1，以应对分化诱导的蛋白质毒性应激反应，进而维持中内胚层及其衍生细胞的正常发育分化。

该研究表明维持蛋白质稳态是人多能干细胞分化调控网络中一个重要组成部分，为理解蛋白稳态控制如何参与细胞命运决定提供了一个新的理论框架。

图：PERK介导的蛋白质稳态调节与心肌细胞命运调控

中山医学院曹楠教授、陈忠炎副研究员为本文共同通讯作者，刘芳博士、刘衠博士、程维晟博士和博士生赵清泉为本文共同第一作者。本项目得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金和广东省自然科学基金等项目的支持。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202303799

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