Cell ｜新研究首次构建出眼睛的蛋白质组时钟，有望开发出治疗眼病的新方法

在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学等研究机构的研究人员通过分析手术中常规取出的眼液小滴，绘制出了来自眼睛内不同细胞类型的近6000种蛋白的图谱。他们利用一种人工智能模型从这些数据中构建了一个“蛋白质组时钟（proteomic clock）”，该时钟可以根据健康人的蛋白图谱预测其年龄。相关研究结果于2023年10月19日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Liquid-biopsy proteomics combined with AI identifies cellular drivers of eye aging and disease in vivo”。

该时钟显示，糖尿病视网膜病变和葡萄膜炎等疾病会导致特定细胞类型加速衰老。令人惊讶的是，这些作者还在眼液中检测到了与帕金森病有关的蛋白，这可能为更早诊断帕金森病提供了一条途径。

论文通讯作者、斯坦福大学眼科教授Vinit Mahajan说，“眼睛的神奇之处在于，我们可以观察内部，实时看到疾病的发生。我们的主要重点是将这些解剖学变化与患者眼睛内部分子水平的变化联系起来。”

眼睛是一种很难在活的患者体内取样的器官，因为它和大脑一样，是不可再生的，进行组织活检会造成无法弥补的损伤。另一种方法是使用液体活检---从感兴趣的细胞或组织附近提取液体样本。

虽然液体活检可以提供相关区域内存在哪些蛋白的快照，但迄今为止，它们测量小体积液体中大量蛋白的能力有限，也无法提供哪些细胞产生哪些蛋白的信息，而这对诊断和治疗疾病非常重要。

为了绘制眼内不同类型细胞产生蛋白的图谱，Mahajan及其团队采用了一种高分辨率的方法，对从接受眼科手术的患者的玻璃体中提取的120份液体活检样本中的蛋白进行了表征。他们总共鉴定出了5953种蛋白，是以前类似研究中鉴定出的蛋白数量的十倍。利用他们开发的一款名为TEMPO的软件工具，他们能够将每种蛋白追溯到特定的细胞类型。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.09.012。

为了研究疾病与分子衰老（molecular aging）之间的关系，这些作者建立了一种人工智能机器学习模型，可以根据26种蛋白的一个子集预测眼睛的分子年龄。该模型能够准确预测健康眼睛的年龄，不过也显示疾病与明显的分子衰老有关。

就糖尿病视网膜病变而言，衰老程度会随着疾病的进展而增加，严重（增殖性）糖尿病视网膜病变患者的衰老速度会加快 30 年之久。这些衰老迹象有时在患者出现潜在疾病的临床症状之前就能观察到，并且在治疗成功的患者身上持续存在。

这些作者还检测到了几种与帕金森病有关的蛋白。这些蛋白通常是在死后发现的，而目前的诊断方法无法对它们进行检测，这也是帕金森病诊断如此困难的原因之一。筛查眼液中的这些标志物可能能够更早地诊断帕金森病并进行后期治疗监测。

这些作者说，这些结果表明衰老可能是器官甚至细胞特异性的，这可能会在精准医疗和临床试验设计方面取得进展。论文第一作者、斯坦福大学眼科医生Julian Wolf说，“这些发现表明，我们的器官正在以不同的速度衰老。使用有针对性的抗衰老药物可能是预防性精准医疗的下一步。”

Mahajan说，“如果我们要使用分子疗法，就应该对患者体内的分子进行表征。我认为，根据患者的分子模式以及哪些细胞受到影响对患者进行重新分类，可以真正改善临床试验、药物选择和药物疗效。”

下一步，这些作者计划对来自更多患者和更广泛眼病的样本进行表征。他们还表示，他们的方法可能能够用于表征其他难以取样的组织。例如，脑脊液的液体活检可能能够用于研究或诊断大脑，而滑液可能能够用于研究关节，尿液可能能够用于研究肾脏。

参考资料：

1. Julian Wolf et al. Liquid biopsy proteomics combined with AI identifies cellular drivers of eye aging and disease in vivo. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.09.012.

2. Molecular age of the eye determined for the first time
https://medicalxpress.com/news/2023-10-molecular-age-eye.html

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