Cell｜双管齐下靶向SWI/SNF和EP400可有效抑制癌细胞生长，有望开发出更好的癌症疗法

癌细胞通常发生一系列突变。大约20%到25%的癌症涉及一种名为SWI/SNF的分子复合物发生突变。然而，旨在阻断SWI/SNF活性的药物并不总是像预期的那样有效。如今，在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院的研究人员找到了原因。他们发现，当用药物阻断SWI/SNF时，第二种分子会挺身而出进行补偿；在阻断SWI/SNF的同时阻断第二种分子可抑制实验室培养皿中癌细胞的生长，这表明这种双药物组合疗法可能对癌症患者更有效。相关研究结果于2023年11月2日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Global identification of SWI/SNF targets reveals compensation by EP400”。

论文通讯作者、哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所生物化学与分子药理学教授Karen Adelman说，“我对这项新研究感到兴奋，因为它为治疗SWI/SNF复合物发生突变的癌症指明了另一条道路。”她说，“这项研究有趣而有意义的地方在于，它表明一种一举两得的双药物组合疗法对抑制这些癌细胞可能真地很有用。”

抑制异常的基因活性

这些作者是通过解答 SWI/SNF 在健康细胞和癌细胞中的确切作用方式而获得这一发现的。Adelman说，“如果你确切了SWI/SNF复合物在正常细胞中的作用，你就能找到其他漏洞，从而知道如何更好地杀死癌细胞。了解基本机制确实有助于开发更好的治疗策略。”

在人体细胞中，DNA被紧紧包裹成一种叫做染色质的形式，看起来就像一串微小的念珠。称为染色质重塑剂的多种分子会在不同的位置解开染色质，暴露出某些基因，以便使用它们，然后重新包装染色质，把基因重新藏起来。

SWI/SNF 就是这样一种染色质重塑剂。人们已知道，它能在染色质上的念珠---核小体---周围移动，让核小体前后滑动，有时甚至将它们一并摘下，以控制基因的访问。人们之前认为SWI/SNF疗法通过阻止突变的SWI/SNF复合物为基因提供不适当的访问途径，就可抑制癌症驱动基因的活性。

论文共同第一作者、Adelman实验室生物化学与分子药理学研究员Benjamin Martin和当时还是哈佛大学生物与生物医学科学项目博士生的Eileen Ablondi发现，事情并没有那么简单。阻断SWI/SNF只能抑制一部分基因的活性。

这些作者发现，当他们抑制 SWI/SNF 时，起初所有基因都关闭了。他们进一步探究后发现，另一种分子 EP400 会发挥作用，恢复基因访问。只有同时阻断 SWI/SNF 和 EP400，他们才能成功抑制异常的基因活性。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.10.006。

这些作者发现，癌症的类型似乎并不重要。这种双管齐下的疗法在代表四种癌症---急性髓性白血病、弥漫性内生性桥脑胶质瘤（DIPG）、前列腺癌和非小细胞肺癌---的八种患者衍生性细胞系中起了作用。这些细胞系中有一些发生了 SWI/SNF 突变，有一些则没有。

Adelman说，“这项新研究的部分优势在于，即使在SWI/SNF正常的癌细胞中也能使用这种双管齐下的疗法。”

从基础科学到新药物

Adelman及其同事们有兴趣探索一种SWI/SNF-EP400组合疗法，或者看看在其中的一种分子已发生突变的癌症中，仅靶向另一种分子是否足够。

Adelman说，“与此同时，我们希望通过在EP400已经出现问题的患者组织样本中使用SWI/SNF阻断剂来证明这种组合原则上是有效的。长期目标是为SWI/SNF突变的癌症患者提供一种安全有效的疗法。”

这些作者已在预测哪些细胞类型中的哪些基因最容易受到这种疗法的影响方面取得了进展。Adelman说，“我们开发了一种简单的基因组检测方法，这是一种计算方法，可以对SWI/SNF阻断剂可能最有用的细胞类型和疾病状态进行排序。”

这些作者指出，这项新研究证明了学术科学家与企业合作的好处。由于诺华公司为这些实验提供了 SWI/SNF阻断剂，Adelman团队才获得了这些见解。如今，这些见解可能帮助公司开发出更有效的癌症治疗方法。

Adelman说，当这些发现能够转化为新药时，探索基本生物学问题就会更令人满意了。她说，“这正是我喜欢做的事情：从一个古怪的问题开始，然后深入挖掘，得出具有更广泛影响的结论。”

参考资料：

Benjamin J.E. Martin et al. Global identification of SWI/SNF targets reveals compensation by EP400. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.10.006.

One Punch Isn’t Enough to Overcome a Common Cancer Mutation
https://hms.harvard.edu/news/one-punch-isnt-enough-overcome-common-cancer-mutation