PNAS| 耶鲁大学张行健等人发现癌细胞在受到外力作用时表现出的进化特征并揭示了一种新的癌细胞抗药机制

按照达尔文的进化理论，生物体需要适应外部环境的变化以确保其生存，而肿瘤细胞在演化过程中也需要适应。随着肿瘤的发展，黑色素瘤细胞可能会面临多种环境挑战，其中之一是细胞在受限的组织环境中增殖时受到的体积压缩。此外，细胞的压缩还可能在肿瘤的进展和转移中发生，例如，当癌细胞在受限的微环境中迁移时，细胞会发生形态变化并可能减小体积。甚至在一些癌症中，日常行走和其他活动也可能导致细胞受到压缩。这些物理环境的变化会引起肿瘤细胞产生适应性变化。然而，迄今为止，对癌细胞如何适应肿瘤发展中的压缩的研究仍较为有限。对物理压力如何影响肿瘤中发现的多样性特性的理解仍然不甚明晰。最新的研究表明，环境对癌细胞的压缩能够引起癌症进展的变化，既能在某些方面促进癌症的抑制，又可能在其他方面阻碍癌症的治疗效果。

2023年9月18日，耶鲁大学生物医学工程系助理教授Michael Mak团队在《美国科学院院刊》PNAS 上在线发表了一篇名为“Compression drives diverse transcriptomic and phenotypic adaptations in melanoma”的研究论文。这项研究是由耶鲁大学生物医学工程系与耶鲁癌症中心合作完成的。本文的第一作者是张行健博士。

研究团队发现，压缩能够引发黑色素瘤细胞产生多种转录和表型的变化。他们首先运用生物信息学方法筛选出由压缩引起的最显著的转录组变化，然后通过一系列体外实验研究相关的表型变化。研究人员发现，由压缩诱导的黑色素瘤细胞的变化与患者预后的改善和恶化有关，证实了体积压缩在黑色素瘤进展中具有双重作用。一方面，压缩抑制了黑色素瘤细胞的增殖和迁移，从而抑制了肿瘤的发展。压缩还引起了亚细胞活动，如内质网压力应激、线粒体功能降低和核膜破裂，从而提高了细胞内细胞器应激和氧化应激。另一方面，压缩引发了一系列转录组活动，包括膜转运蛋白的变化、抗氧化反应和细胞质解毒，从而增强了肿瘤细胞对顺铂治疗的抗药性，最终可能会影响化疗的效果。这项研究解释了黑色素瘤细胞如何对物理压力产生变化，阐明了压缩在形塑肿瘤细胞群体和亚群体演化中的选择机制。

本文的第一作者张行健博士表示：“这些发现为解决癌症化疗耐药性，以及为旨在改善癌症患者化疗效果的治疗策略的发展提供了重要的见解。”

原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2220062120