核心产品已进Ⅱ期临床，徕德生物如何聚焦新药稀缺且成药机制少的脑卒中市场？

2023-12-08 00:12

在全球范围内，脑卒中是60岁以上人群死亡的第二大原因，也是致残的主要原因。

药物静脉溶栓是目前最主要的恢复血流的措施之一，但据统计，只有2.4%的患者进行了溶栓治疗，大多患者无法及时入院就诊和溶栓。脑保护治疗是目前脑卒中患者最主要的治疗方式。但临床批准的脑保护剂很少，有效率高的脑保护剂更少，且治疗时间长，即便经过治疗，预计35%以上的患者仍然难免残疾。因此临床迫切需要具有突破性疗效的脑保护治疗，以降低患者残疾机会。

针对这一临床治疗缺口，不少国内Biotech正在加速新药研发，希望能够突破脑卒中领域新药研发的局限，新星企业徕德生物便是其中一家。

徕德生物成立于2022年，专注于神经系统疾病等重大疾病治疗药物开发，拥有治疗脑卒中的核心产品泰瑞拉奉。这是一款best-in-class新药，目前已进入临床Ⅱ期阶段，此前的研究结果证实，泰瑞拉奉具有强大的氧自由基清除能力和更为可靠的安全性。

近日，动脉网采访了徕德生物创始人、总经理张建先生，他讲述了徕德生物的创立初衷、脑卒中市场现状以及泰瑞拉奉的核心竞争力。

成立徕德生物，

源于对泰瑞拉奉的信心

急性脑卒中是由血管原因引起的急性中枢神经系统局部损伤所导致的神经功能缺损。缺血性脑卒中约占脑卒中总数的87%，出血性脑卒中占10%，3%为蛛网膜下腔出血卒中。全球每年有1500万脑卒中患者，在美国平均每40秒就有一人出现脑卒中。

在中国，根据《中国卒中报告2020》，我国现有脑卒中患者约2876万人，每年新发脑卒中约394万例，死亡约219万人，并有高达77.7%的患者将终身留有后遗症。

脑卒中患者数量庞大，但已上市的治疗药物数量较少，无法满足目前的治疗缺口。

“脑卒中治疗药物较少，主要是因为能够选择成药的机制较少，不像肿瘤药物有非常多可靶向的通路。”张建提到。据介绍，目前全球上市和在研的脑卒中药物大概仅有85种，已上市的创新药更是少之又少，而同期已经上市和在研的实体瘤治疗药物则多达720种。

不过，曾在先声药业工作的张建从中看到了新机会，那就是泰瑞拉奉治疗脑卒中的潜力。

张建在2017年发现了泰瑞拉奉，并认识到了这款药物的治疗潜力。当时，该药是南京中瑞药业发明的1类新药，研究数据表明，泰瑞拉奉具有强大的氧自由基清除能力，可显著保护脑梗塞对神经细胞的损伤，有提高缺血性脑卒中临床改善率的空间，具有较好的剂量安全性范围。更重要的是，临床前研究数据表明，泰瑞拉奉的药效是脑卒中患者常规急救首选药物依达拉奉的两倍。

这意味着，若泰瑞拉奉能获批上市，将具备强大的市场潜力。

彼时，国内生物医药行业尤其是针对肿瘤创新药的研发可谓热火朝天，张建和泰瑞拉奉的发明人——时任南京中瑞药业总经理的苏国强教授并不认同一味追求热点的做法，他们希望可以推动真正的源头创新。在两人看来，泰瑞拉奉是一款国内自主创新的产品，具备潜在有效的治疗潜力和广阔的市场前景，聚焦的是并不热门但临床需求长期未被满足的脑卒中领域，因此，若共同合作将泰瑞拉奉推上市，将为脑卒中患者带来更多的治疗选择和希望。

基于对泰瑞拉奉的信心，经过多方准备，徕德生物于2022年成立。

创新分子泰瑞拉奉，

双倍提升清除氧自由基能力

目前，治疗脑卒中的药物类别有溶栓抗凝药物、脑保护剂、抗凝血因子药物和抗脑水肿药物等，其中，依达拉奉、阿司匹林、阿哌沙班等为现在治疗脑卒中的主力军。

在这些药物类型中，脑保护剂的作用不可或缺。氧自由基介导的自由基连锁反应，是急性脑梗死神经损伤尤其是迟发神经元损伤的重要原因。因此尽早应用抗自由基药物，清除脑部氧自由基，可以减轻脑梗死的缺血损伤，改善神经功能。

最具有代表性的脑保护剂，就是日本三菱制药研发的依达拉奉，该药在2001年获批上市，主要通过清除氧自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞的损伤。

“泰瑞拉奉是基于对依达拉奉的改构设计而出的，”张建说，“但泰瑞拉奉经过骨架跃迁，与依达拉奉具有完全不同的理化性质，包括清除氧自由基的作用方式、有效性及安全性特点，尽管名字还带有拉奉，本质上已经是完全不同性质的化合物。”

据介绍，在结构上，不同于依达拉奉的容易解离、失去电子，泰瑞拉奉结构刚性，不会解离，这一特性弥补了现有药物消除氧自由基能力较弱、分子不稳定以及需要大剂量的缺陷。

目前的研究数据显示，在大鼠模型中，泰瑞拉奉能够在较低剂量下维持较高的血液和颅内浓度；在清除氧自由基的能力上，临床前研究显示，泰瑞拉奉是依达拉奉的2.4倍，体内多个药效模型已表明，泰瑞拉奉能显著改善缺血脑损伤引起的神经缺陷症状，减小脑梗死面积；在安全性上，泰瑞拉奉Ⅰa临床单剂量最高爬坡到480mg单剂量仍然显示良好安全性。张建表示，泰瑞拉奉甚至有着在药效和安全性上超越依达拉奉的能力。

在治疗脑卒中方面，泰瑞拉奉展现了良好的治疗潜力和开发价值。

创新给药方式：24小时内给药，

疗程缩短至72小时

除了进行分子创新，徕德生物对泰瑞拉奉的给药方式也进行了创新。

目前，现有脑保护剂的治疗周期基本都是14天，有的甚至长达90天。尽管治疗时间很长，但临床有效率仍然有待突破。根据公开的文献，现有大部分脑保护剂的临床有效率低于67%，而安慰剂的有效率一般在55%左右。

但是，新的科学研究显示，当前的给药方案也具有改进空间。“更新的关于脑卒中炎症损害及修复机制的研究显示，急性脑卒中治疗若持续清除自由基超过7天，将可能不利于神经再生和功能恢复。”张建提到，“因此，基于泰瑞拉奉的强大疗效，徕德提出了‘患者疾病发作24小时内，持续给药72小时’的治疗方案。”

徕德生物基于3点科学严谨性提出了这一方案：

1.患者血脑屏障一般在16-48小时打开，发作24小时内给药可以充分利用这一时间窗，促进更多药物有更多时间进入颅内；

2. 自由基主要是早期爆发性产生，有害的炎症状态主要也是在卒中后早期阶段，持续给药以维持稳定有效的血药浓度，可以更有效地消灭早期爆发产生的自由基；

3. 给药72小时而非14天，原因在于大脑产生的氧自由基分为两个阶段，前期产生的氧自由基会对大脑产生有害影响，而后期产生的氧自由基可以促进神经修复，如果一味清除，或不利于大脑修复。

“实际上，这一给药方案并不适用于所有药物，该方案能够使用的前提是提供很大的药物暴露量，但是若药物没有强效作用，就需要很大剂量提供支持，这势必会带来安全性风险。不过，泰瑞拉奉药效强大，较低剂量就能起到很好的疗效，不用担心该疗法所需要的高剂量带来的安全性风险。所以，持续给药72小时、维持恒定药物浓度，具有良好安全性，非常适合泰瑞拉奉这种药效强大、具有较高安全性的分子。”张建说。

在分子结构创新和给药方案创新的基础之上，徕德生物为泰瑞拉奉构建起了多个维度的核心竞争力：

首先，由于清除氧自由基用于缺血再灌注损伤的机制已被证实有效，因此，泰瑞拉奉的临床研究风险较低；

其次，泰瑞拉奉拥有较好的安全性，目前，其临床Ⅰ期试验已经完成，研究证明，注射用泰瑞拉奉在剂量及暴露量很大的情况下，对健康人群呈现良好的安全性；

另外，泰瑞拉奉的合成方法简单，工艺稳定，成本低廉，因此无需担心产业化生产，若未来获批上市，价格将更加可控亲民；

同时，徕德生物发现，泰瑞拉奉不仅可以用于脑卒中治疗，还能够在更加广泛的疾病领域拓展治疗潜力，产生更为长远的开发价值。

加速推进产品临床，

扩展更多管线组合

目前，泰瑞拉奉已进入Ⅱ期临床试验阶段。张建说，徕德生物目前最紧要的任务就是推进这款产品的临床研究进度。

与此同时，徕德生物已经开始进行泰瑞拉奉适应症的扩展。同时，其计划中的管线希望覆盖脑卒中从早期溶栓、急性期脑保护、恢复期神经再生和复发期的血栓预防的全谱覆盖，并且也在脑出血、脑水肿、阿尔茨海默等其他神经系统疾病上，有相应的创新治疗考虑。

任何一款新药的出现，都会伴随着迭代与改进。徕德生物已经开始着手开发新一代泰瑞拉奉，以更好地渗透血脑屏障，聚焦急性脑卒中的超早期治疗。

不过，徕德生物并不仅仅聚焦于脑部疾病或小分子药物研发，在未来，他们还将在基因治疗甚至细菌疗法等领域发力，扩展产品管线，保证公司的全面发展。