Nature | 清华大学张永辉团队揭示 γδT 细胞免疫识别奥秘

2023 年 9 月 6 日，清华大学药学院张永辉研究员、湖北大学郭瑞庭教授作为共同通讯作者，在 Nature 期刊发表了题为：Phosphoantigens glue butyrophilin 3A1 and 2A1 to activate Vγ9Vδ2 T cells 的研究论文。

该研究揭示了 γδ T 细胞的免疫识别机制，为免疫治疗和疫苗研发等带来了新的前景。

T 细胞如何识别「异我」，例如肿瘤细胞及病原体，一直是免疫学研究的核心问题。T 细胞分为 αβ T 细胞和 γδ T 细胞。αβ T 细胞受体（αβ TCR）依赖于目标细胞表面的 MHC 分子来识别多肽抗原，感知「异我」的存在。

这一概念奠定了疫苗接种、自身免疫疾病治疗及细胞治疗等众多医疗技术的理论基础。而深入了解 γδ T 细胞的生物学机制将有望拓展相关医学技术的应用，建立独立于 αβ T 细胞传统框架之外的医疗技术路径。

自上世纪 80 年代初被发现以来，γδ T 细胞已陆续被发现在肿瘤、感染以及自身免疫疾病的发展过程中发挥着重要作用。在早期研究中，科学家们发现肿瘤和病原体可以产生一类被称为「磷抗原」的脂类代谢产物，这些物质能够激活人体外周血中最大类的 γδ T 细胞，即 Vγ9Vδ2 T 细胞。然而令科学家困惑的是这类 γδ T 细胞如何能够感知这些隐藏在靶细胞内部的磷抗原。直到 2010 年前后，科学界开始将注意力集中在跨膜乳糜蛋白 3A1（butyrophilin 3A1，BTN3A1）上。

2013 年，一项发表在 Nature Immunology 期刊的研究报道磷抗原通过与靶细胞 BTN3A1 胞外段的结合来启动 γδ T 细胞激活。尽管这一机制类似于传统的多肽抗原通过与 MHC 分子的胞外段结合来激活 αβ T 细胞的方式，但与磷抗原在靶细胞内部产生的情况不相符，引发了学界的质疑。

2019 年，张永辉团队发表在 Immunity 期刊的研究通过深入的结构生物学研究明确指出，BTN3A1 的胞内段才是磷抗原结合的位点，解决了这一领域长期存在的学术争议。

然而，γδ T 细胞受体（γδ TCR）对肿瘤及病原体的感知非常灵敏，而磷抗原与 BTN3A1 的结合强度远不足以高效激活 γδ T 细胞。张永辉因此推测在这个过程中存在着 BTN3A1 的「免疫伙伴」。经历了长期的研究，团队最终鉴定出了另一位「伙伴」——BTN2A1。然而，在深入研究进行之际，澳大利亚的科学家们率先在 Science 期刊报道了类似的发现，并且明确了 BTN2A1 的胞外段直接与 γδ TCR 结合。但这项工作仍未能解释 γδ T 细胞对肿瘤及病原体的免疫监视为何如此高效。

在这项发表于 Nature 的工作中，张永辉团队通过多种技术详细地展示了磷抗原如何像「分子胶水」一样，促进 BTN3A1 与 BTN2A1 在靶细胞内部紧密结合。从另一角度，BTN3A1 与 BTN2A1 共同参与了对磷抗原的捕获。这一发现完美地解释了 γδ T 细胞的「超强」免疫监视能力，即在两个蛋白的协同作用下，即使存在少量的磷抗原，它也能够被高效地「锁定」。

值得关注的是，「分子胶水」这一自然现象的发现已经有 30 余年历史，张永辉团队的研究显示了在免疫进化过程中，这种机制成为一种实现高效免疫监视的策略。

那么磷抗原促使靶细胞内部的 BTN3A1 与 BTN2A1 之间形成异源性结合后，信号又是如何从内部传导至外部，以供 γδ T 细胞的 TCR 感知呢？为了深入解析这一分子机制，研究团队采用了一系列免疫学、结构生物学、分子动力学模拟、¹⁹F NMR 和分子探针等实验手段进行研究最终得出了结论，即靶细胞内部的 BTN3A1 与 BTN2A1 结合后，诱导了胞外的 BTN3A1 与 BTN2A1 表位暴露，从而有效地与 γδ TCR 结合，最终实现对 γδ T 细胞的激活。