Sci Adv丨刘文团队揭示微蛋白调控抗病毒先天免疫反应的功能和机制

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2023-09-11 00:09

天然免疫是宿主抵御微生物病原体（如RNA和DNA病毒）的第一道防线，微生物病原体入侵可以引发机体产生免疫反应。例如，病毒感染后，宿主细胞中模式识别受体（PRRs）识别病毒的RNA/DNA，抗病毒天然免疫反应通路被激活，从而抵抗外来病毒入侵。感应RNA病毒的模式识别受体蛋白包括位于核内体的TLRs蛋白家族（TLR3、TLR7和TLR8）和位于胞质的RLRs蛋白家族（RIG-I、MAD5和LGP2）。越来越多的编码和非编码基因被发现编码微蛋白，微蛋白是一类长度小于100个氨基酸的蛋白，已被证明在多种生理或病理过程中发挥着重要的调控作用。然而，微蛋白在先天抗病毒免疫中的作用机制并未被完全阐明。

2023年9月1日，厦门大学药学院刘文教授团队在Science Advances杂志在线发表了题为MAVI1, an Endoplasmic Reticulum-localized Microprotein, Suppresses Antiviral Innate Immune Response by Targeting MAVS on Mitochondrion的研究论文。该研究发现了一个定位在内质网上的微蛋白MAVI1，并揭示了其通过靶向线粒体蛋白MAVS抑制RLR-MAVS介导的I型干扰素通路的功能和机制。

该研究首先通过转录组测序并结合Ribo-seq数据库系统鉴定了受水疱性口炎病毒（VSV）调控的微蛋白，并进一步发现了一群具有膜结构域的微蛋白对VSV响应明显。通过功能筛选发现微蛋白MAVI1对VSV诱导的I型干扰素抑制最显著。研究团队进一步在细胞水平和动物水平证实了MAVI1抑制I型干扰素通路的作用。在机制上，MAVI1通过与MAVS相互作用抑制了RIG-I与MAVS的相互作用和MAVS的聚集从而抑制了下游的TBK1和IRF3磷酸化以及I型干扰素相关基因的表达。研究发现MAVI1的跨膜结构域TM对其与MVAS的结合至关重要，基于此我们设计了靶向TM的短肽PiMAVI1，并证实PiMAVI1能有效激活I型干扰素通路，从而抵御病毒感染。

模式图：内质网定位的跨膜微蛋白MAVI1与线粒体上的MAVS蛋白竞争结合RIG-I，从而抑制I型干扰素信号通路激活。VSV感染后，MAVI1下调，其对RIG-I与MAVS相互作用的抑制作用减弱，从而激活I型干扰素通路。靶向MAVI1和MAVS相互作用的短肽抑制剂能够干扰MAVI1-MAVS相互作用，从而激活I型干扰素通路，增强宿主抗病毒先天免疫效应。

本研究证明了微蛋白在调节抗病毒先天免疫反应中起着关键作用，暗示了靶向微蛋白可能是治疗病毒感染的一种有效途径。

原文链接：http://www.doi.org/10.1126/sciadv7053

来源：BioArt

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