ESC 中国之声丨唐都心内李妍教授团队揭示心肌脂滴生成及肥胖相关心血管疾病发病机制

2023-08-22 11:08

2023年8月25日-28日，2023年欧洲心脏病学会年会（ESC 2023）即将在荷兰阿姆斯特丹正式召开。在本次ESC 2023年会上，我国学者的多项研究入选。空军军医大学唐都医院李妍教授团队郭栋博士的最新研究在“Organelle stress in cardiovascular disease”（细胞器应激与心血管疾病）专场进行口头发言（RTN3 interacted with FABP5 and promoted lipid droplet biogenesis in cardiomyocytes）。研究结果如何？让我们一起先睹为快吧！

研究背景

肥胖是我国重要的公共卫生问题之一，数据表明每年肥胖可造成全球约400万人的死亡，其中心血管疾病是肥胖引发死亡的主要直接原因。研究发现，肥胖患者心肌组织中存在显著的脂质堆积，但调控心肌脂质过量存储的具体机制尚不明确。

研究方法

采用高脂饮食喂养（HFD，60%热量由脂肪提供）的方法在动物水平构建肥胖模型，采用棕榈酸（500 μM）处理的方法在细胞水平构建肥胖模型。分别利用Cre/loxp系统或心肌点注射腺相关病毒的方法构建心脏特异性RTN3敲除/过表达小鼠。在体内和体外进行连续超声心动图监测、脂质组学、长期活细胞监测和荧光成像等多种实验检测。

研究结果

高脂喂养小鼠心脏中脂滴含量和RTN3表达显著升高。在正常饮食（ND）喂养的小鼠中，心脏特异性RTN3过表达引发了明显的心肌脂滴堆积及心脏功能障碍，与高脂喂养引发的心肌损害相似。相反，敲除RTN3显著降低了高脂喂养引发的心肌脂滴堆积及心脏功能障碍。

活细胞监测显示过表达RTN3可显著加速心肌细胞脂滴生成。深入研究发现，RTN3与脂肪酸结合蛋白5 (FABP5)结合、促进游离脂肪酸向内质网的靶向转运，为脂滴生成提供原料。敲低FABP5可抑制RTN3引发的脂滴生成、阻止棕榈酸处理引发的脂滴堆积。此外，敲低二酰基甘油酰基转移酶2（DGAT2）可以抑制RTN3介导的脂滴生成。进一步研究发现，RTN3的第1—65个氨基酸为负责结合FABP5、促进脂滴生成的具体作用片段。

最后，研究发现脂质超载诱导的RTN3上调是由于CCAAT/增强子结合蛋白α （C/EBPα）的表达增加引起的，C/EBPα通过结合RTN3的启动子区域、促进RTN3的转录。

研究结论

该研究揭示了心肌细胞脂滴生成的一种新机制：脂质超载激活C/EBPα，进而促进RTN3转录翻译。上调的RTN3通过与FABP5结合、促进脂肪酸向脂滴的靶向转运、进而激活脂滴生成，最终导致心肌脂滴过度堆积和心功能障碍。因此，通过调节RTN3调控心肌脂滴生成可能是治疗肥胖患者心功能障碍的一种潜在策略。

本研究首次揭示了脂滴生成中脂肪酸靶向转运的具体机制，并且首次明确了RTN3介导的脂滴生成在心肌脂代谢中的关键作用，阐明了肥胖引发心肌脂质堆积及心功能障碍的病理过程。研究结果进一步深入了现有关于心肌脂滴生成的认知，为后续治疗策略的开发奠定了基础。

本研究第一作者为郭栋博士生、张明明副教授，通讯作者李妍教授，共同通讯作者胡朗讲师。相关内容已得到国家自然科学基金项目资助。

研究者简介

李妍，教授、主任医师，博士生导师。现为空军军医大学唐都医院心血管内科主任。陕西省科技创新团队牵头人，空军高层次科技人才，享受全军优秀人才岗位津贴。

担任全军心血管分会常委、中国医师协会心血管分会委员，国家卫健委首批介入培训导师、陕西省心血管分会常委等，陕西省医师协会心血管分会副主委。陕西省瓣膜联盟副主席，陕西省心血管代谢联盟共同主席。欧洲心脏病学会、美国心脏学会、美国心血管造影及介入学会fellow（FESC，FACC，FSCAI）。全球ADR技术带教导师、左心耳封堵带教导师。

临床经验丰富，擅长复杂危重冠心病、结构性心脏病介入治疗，率先开展多项临床新技术，荣获中华医学会首届中青年菁英奖（临床技术创新类）。主持国科金面上课题5项，军队及省部级课题6项，国家支撑计划子课题一项。发表SCI及核心期刊论文100余篇。荣获中华医学会医学科学技术奖一等奖、军队医疗成果一等奖。荣获陕西省青年科技奖，荣立个人三等功1次，获陕西省三八红旗手称号。

郭栋，空军军医大学唐都医院心血管内科八年制研究生，作为主要撰写人获得国家自然科学基金青年项目一项，发表SCI文章7篇，获中国大学生技术技能大赛铜奖、全国大学生英语竞赛特等奖及全国英语写作大赛省级一等奖。

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来源: qq

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