NBE | 中国科学院秦建华/赖仞等揭示了新冠病毒感染相关的神经发病机制

2023-06-24 16:06

近日，中国科学院大连化学物理研究所秦建华、布列根和妇女医院Luke P. Lee和中国科学院昆明动物研究所赖仞共同通讯在Nature Biomedical Engineering（IF=29）在线发表了题为“Blood–brain barrier injury and neuroinflammation induced by SARS-CoV-2 in a lung–brain microphysiological system”的研究论文，该研究描述了一个整合肺泡和血脑屏障(BBB)组织芯片的微生理系统，概述了与SARS-CoV-2感染相关的神经发病机制。血脑屏障芯片直接暴露于SARS-CoV-2后，可引起血脑屏障轻度改变，而从感染的肺泡芯片中注入培养基可引起更严重的血脑屏障芯片损伤，包括内皮功能障碍、周细胞脱离和神经炎症。

转录组学分析表明，脑内皮细胞中肌动蛋白骨架表达下调，胶质细胞中炎症基因表达上调。该研究还观察到，在表达人血管紧张素转换酶2的转基因小鼠的大脑中，肺部感染低病毒载量的早期大脑微血管损伤。该研究结果表明，全身性炎症可能有助于SARS-CoV-2感染后的神经发病机制，而直接的病毒神经入侵可能不是这种神经发病机制的先决条件。总之，该肺-脑微生理系统应该有助于进一步了解病毒感染的全身效应和神经系统并发症。

2019冠状病毒病(COVID-19)的症状主要集中在呼吸系统，而越来越多的临床证据表明，30-40%的COVID-19患者出现明显的神经系统症状，如头痛、精神病、缺氧、低血、脑血管损伤、癫痫发作和脑炎。人脑中的血脑屏障(BBB)是一个高度选择性的屏障，它调节全身循环和神经系统之间的营养物质和代谢物的运输。血脑屏障还起到保护屏障的作用，防止毒素和病原体(包括病毒)进入脑实质。一些嗜神经病毒，如单纯疱疹病毒1型(HSV-1)和寨卡病毒，可以感染和破坏血脑屏障，并通过血液途径进一步侵入大脑。然而，严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)是否能通过类似的途径穿过血脑屏障侵入大脑尚不清楚。

近年来，人们致力于研究SARS-CoV-2对大脑的影响。一些尸检研究报告了COVID-19患者的神经病理变化，包括神经胶质激活、灰质厚度减少、脑血管病变和缺氧损伤。对受感染动物样本的几项研究发现，经鼻给药后，在一些动物的大脑中可以检测到SARS-CoV-2，这表明病毒可能直接侵入神经系统。然而，人类与经典动物模型(如啮齿动物)之间的遗传和生理差异可能会限制对这些研究中观察到的神经病理变化的解释。此外，COVID-19是一种涉及多器官功能障碍的全身性疾病，缺乏反映全身水平神经病理变化的模型。

器官芯片是一种体外三维(3D)仿生微生理系统(MPS)，通过模拟体内生理微环境，如组织-组织界面和机械流体流动，可以重建人体器官的功能单元。该技术已被开发用于创建各种器官模型，如肺、肝、心和血脑屏障，已广泛应用于疾病建模和药物测试。最近，一些器官芯片模型被用于研究病毒，包括乙型肝炎病毒、伪狂犬病毒、埃博拉病毒和流感病毒，并测试宿主对SARS-CoV-2感染的反应。

肺-脑仿生微生理系统示意图（图源自Nature Biomedical Engineering ）

该研究创建了一个整合的肺-脑MPS，以了解SARS-CoV-2感染的多器官神经发病机制。肺脑MPS是通过可灌注条件培养基将肺泡和血脑屏障芯片整合而成的。研究发现直接暴露于SARS-CoV-2只会对血脑屏障芯片造成相对轻微的损伤。然而，SARS-CoV-2肺-脑MPS感染后间接诱导更严重的血脑屏障损伤和炎症。同样，在感染SARS-CoV-2后的小鼠中，早期检测到脑血管损伤，尽管动物大脑中的病毒载量很低。这一调查策略表明，COVID-19的神经系统症状可能不是由病毒通过血液途径直接侵入神经系统引起的。相反，全身性炎症可能导致脑部病理。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41551-023-01054-w

来源：病毒学界

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