《细胞》：李佳学/李晓淳等揭示磷酸鞘氨醇的转运机制

2023-05-24 01:05

北京时间2023年5月23日晚23时，美国圣裘德儿童研究医院的李佳学课题组和德克萨斯大学西南医学研究中心的李晓淳课题组，在Cell上发表了题为“Structural and Functional insight into Spns2-mediated transport of sphingosine-1-phosphate”的文章，报道了淋巴管/血管内皮细胞中由 Spns2介导的磷酸鞘氨醇的转运机制。

李晓淳课题组博士后陈洪文、李佳学课题组博士后Shahbaz Ahmed和赵宏图为本文的共同第一作者。

淋巴细胞的迁入和迁出对于维持淋巴组织的稳态和免疫功能的发挥是至关重要的。磷酸鞘氨醇（sphingosine-1-phosphate，S1P）是一种重要的溶血脂类信号分子，在淋巴细胞迁出中扮演着关键作用。然而，S1P信号异常升高时会引起外周淋巴细胞过度活跃，导致自身免疫疾病，例如多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）。S1P分子在细胞内合成，但必须经跨膜转运进入循环系统，与细胞表面的GPCR受体S1PR1~5结合才能执行其信号传递功能。芬戈莫德（fingolimod）是一种靶向S1PR1的药物，已进入临床用于治疗MS。

MS是一种自身免疫性疾病，主要攻击中枢神经系统（脑、脊髓和视神经）。该疾病的特点是炎性脱髓鞘，即免疫系统攻击了神经纤维的髓鞘，导致电信号传递障碍和神经系统功能障碍，表现为感觉异常、肌肉无力、共济失调、语言障碍等症状。作为S1PR1的激动剂，芬戈莫德作用于淋巴细胞使其表面的S1PR1脱敏，导致这些淋巴细胞不能从淋巴结迁移进入输出淋巴管，从而缓解MS的症状。然而，芬戈莫德同样也会作用于内皮细胞和心肌细胞表面的S1PR1受体，引起严重的副作用，包括黄斑水肿和心动过缓。

S1P的跨膜转运主要通过特定的次级转运蛋白完成，目前已鉴定出的两种转运蛋白包括Spns2和Mfsd2b。淋巴液中的S1P主要来源于Spns2的转运，而血液中的S1P则主要来自于红细胞和血小板中的另一转运蛋白Mfsd2b。那么特异性抑制Spns2从而减少淋巴液中的S1P将有可能避免芬戈莫德这类S1PR1激动剂引起的副作用。此外，在小鼠模型的实验显示Spns2的功能缺陷能够减少癌细胞转移对肺部的侵袭。因此，Spns2是一个用于治疗自身免疫疾病和癌细胞转移的极具潜力的靶点，其结构和功能的研究对揭示S1P的转运机制和小分子抑制机制具有重要意义。

为了研究Spns2如何特异性的识别底物S1P，以及如何通过构象转变将S1P从细胞膜内侧运输到外侧，研究人员利用冷冻电镜技术解析了人源Spns2四种不同构象的结构，包括分别结合底物S1P和小分子抑制剂16d的向内开放状态、不结合底物的部分阻塞状态和向外开放状态（图1）。结合计算生物学和细胞功能实验，这些结构展示了Spns2介导S1P跨膜转运的完整循环过程，为理解该蛋白家族转运溶血脂类的工作机制奠定了基础，也为优化开发新型小分子抑制剂提供了依据。

来源：小柯生命

往期推荐

1. 北大曹云龙团队：反复感染新冠可缓解免疫印记，从而产生更强的抗体！

2. 除了新冠，禽流感也在全球蔓延！科学家称新型禽流感需要紧急协调应对