Science｜首次构建出衰老果蝇细胞图谱，揭示身体中不同类型的细胞以不同的速度衰老

随着身体年龄的增长，器官功能逐渐下降，患各种疾病的风险增加，包括心血管疾病、癌症和神经退行性疾病。了解身体如何衰老是一个激烈的研究领域，因为它将有可能阐明促进健康衰老（healthy aging）的方法。

在一项新的研究中，来自美国贝勒医学院、斯坦福大学、陈-扎克伯格生物中心和基因泰克公司（Genentech）等研究机构的研究人员正在朝这个方向开辟了一条道路。他们报告了第一个衰老果蝇细胞图谱（Aging Fly Cell Atlas, AFCA），这是对实验室果蝇中163种不同细胞类型衰老过程的详细表征。相关研究结果发表在2023年6月16日的Science期刊上，论文标题为“Aging Fly Cell Atlas identifies exhaustive aging features at cellular resolution”。

他们的深入分析显示，果蝇身体中不同的细胞类型以不同的方式衰老，每种细胞类型都遵循一个涉及细胞类型特定模式的过程。AFCA为研究果蝇和老龄化社区的科学家们提供了宝贵的资源，作为研究衰老和年龄相关疾病以及评估抗衰老策略的成功的参考。

论文共同通讯作者、贝勒医学院分子与人类遗传学助理教授Hongjie Li博士说，“已有研究表明一些细胞，比如大脑中的神经元，比肠道内壁的细胞寿命长，而肠道内壁的细胞经常被新的细胞取代。我们的团队有兴趣更好地了解不同的细胞类型如何以不同的方式衰老，为此，我们在实验室里详细分析了果蝇自然衰老时不同细胞类型的多种生物学特征。果蝇是研究人类疾病的一种著名模式生物。大约75%的与人类疾病相关的基因在果蝇身上有功能相似的对应物。”

论文共同通讯作者、斯坦福大学生物工程与应用物理学教授Stephen Quake博士说，这种新图谱为科学家们更好地理解衰老生物学提供了一个强大的、可公开获取的资源。Quake说，“通过高度有效的合作，我们的团队构建了一个非常详细的图谱，说明在果蝇的各种细胞类型中，基因表达如何随着衰老而变化。由于这些基因中的大多数在人身上有类似的作用，这个数据集提供了一个独特的有利条件，可以开始破译为什么许多严重的人类疾病会在晚年出现。”

随着果蝇年龄的增加，这些作者在它们的年龄为30天、50天和70天（果蝇的70天当于人类的80岁）时取样。在每个时间点，他们都进行了单核RNA测序，以分析不同器官中不同细胞类型的基因表达变化，并将这些结果与果蝇年轻时（年龄为5天）的结果进行比较。他们研究了四个不同的衰老特征：细胞组成的变化，存在差异表达的基因的数量，表达基因数量的变化和细胞身份的下降。他们发现，随着果蝇的衰老，这些特征根据细胞类型的特定模式作为一个群体发生变化。

Li说，“我们发现衰老会影响整个果蝇的细胞组成。”脂肪体细胞（fat body cell）是数量增加最多的细胞类型之一，而肌肉细胞减少最多。然而，神经元在果蝇的一生中并没有显示出细胞数量的重大变化。Li说，“此外，对不同细胞类型在时间上所表达的基因的分析显示，脂肪细胞在年轻果蝇与年老果蝇中所表达的基因数量之间显示出最大的差异。”

这些作者还发现，在所有被分析的细胞类型中，大约80%的细胞表达的基因数量减少，20%的细胞表达的基因数量增加。论文共同第一作者、贝勒医学院赫芬顿老龄研究中心博士后助理Tzu-Chiao Lu博士说，“我们计划在未来研究这一观察结果的机制。”

衰老果蝇细胞图谱。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adg0934。

这些作者还探究了确定细胞身份的细胞基因表达程序是否随着果蝇的衰老而发生变化。Li说，“例如，与年轻果蝇的飞行肌（flight muscle）身份标志物Nig1相比，年老果蝇的这种标志物急剧减少，而其他标志物则随着果蝇年龄的增长开始出现。”

Li说，“我们已了解到，我们研究的四种衰老特征中的每一种都测量了细胞的不同方面，而且并且没有一种特征适用于所有细胞类型。结合所有的衰老特征，我们发现了独特的细胞类型特有的衰老模式，并通过比较发现了有用和有趣的发现。例如，大脑中的神经元衰老缓慢，而肌肉细胞、脂肪细胞和肝细胞则衰老得更快。另外，细胞类型的特定衰老模式可能因性别而异。”

论文共同通讯作者、基因泰克公司首席研究员Heinrich Jasper博士说，“这项研究的一个关键观察点是，细胞中的细胞类型特定衰老模式可以用来衡量生物年龄，也就是一种生物的相对衰老状态，与它的实足年龄无关。这将提供对诸如饮食、药物和疾病之类的多种因素的进一步了解，这些因素可能会改变衰老轨迹，从而使一种生物比它的实足年龄更‘年轻’或更‘年长’。”

Li说，“我们希望科学家们将探索AFAC为多种科学领域提供的可能性，包括遗传学、细胞生物学和生理学。”该团队开发了一个用户友好的数据门户，并通过陈-扎克伯格生物中心的CELLxGENE平台提供访问。所有的资源都可以网址https://hongjielilab.org/afca访问。

参考资料：

1. Tzu-Chiao Lu et al. Aging Fly Cell Atlas identifies exhaustive aging features at cellular resolution. Science, 2023, doi:10.1126/science.adg0934.

2. Aging Fly Cell Atlas reveals how different cell types in the body age at different paces
https://medicalxpress.com/news/2023-06-aging-fly-cell-atlas-reveals.html