Nature | 构建出迄今为止最详细、最全面的人类心脏细胞图谱，为心脏健康和疾病提供了新的见解

在一项新的研究中，来自英国惠康桑格研究所和帝国理工学院等研究机构的研究人员绘制出迄今为止最详细、最全面的人类心脏细胞图谱（Human Heart Cell Atlas），其中包括心脏传导系统（cardiac conduction system）的特殊组织---心跳的起源。他们还展示了一种名为Drug2cell的新的药物重新利用计算工具，它能让人们深入了解药物对心率的影响。相关研究结果于2023年7月12日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Spatially resolved multiomics of human cardiac niches”。

这项研究是国际人类细胞图谱（Human Cell Atlas, HCA）计划的一部分，该计划正在绘制人体每种细胞类型的图谱，以改变我们对健康和疾病的认识。这项研究也将为全面整合的HCA人类心脏细胞图谱奠定基础。

这些作者通过绘制人体心脏的八个区域，描述了75种不同的细胞状态，包括心脏传导系统的细胞---一群负责心跳的细胞---人类以前从未如此详细地了解过这些细胞。心脏传导系统是心脏的“线路”，它将电脉冲从心脏顶部传到底部并协调心跳。

通过使用空间转录组学（spatial transcriptomics）---提供了细胞在组织中的位置“图谱”，这些作者还首次了解了这些细胞是如何相互沟通的。该图谱就像一本分子指南，它显示了健康细胞的样子，并为了解疾病中出现的问题提供了重要参考。这些发现将有助于理解疾病，比如那些影响心律的疾病。

鉴于心血管疾病是全球死亡的主要原因，人类心脏细胞图谱的建立至关重要。在英国，每年约有2万个电子心脏起搏器被植入患者体内以治疗这些疾病。这些心脏起搏器可能效果不佳，而且容易出现并发症和副作用。了解心脏传导系统细胞的生物学特性以及它们与肌肉细胞的区别，为促进心脏健康和开发针对心律失常的靶向治疗铺平了道路。

这些作者还展示了一种名为Drug2cell的新型计算工具。该工具可以预测药物靶标和药物副作用。它利用单细胞图谱和EMBL-EBI ChEMBL数据库中的1900万个药物-靶标相互作用。

出乎意料的是，该工具发现心脏起搏细胞（pacemaker cell）表达了某些药物的靶标，比如GLP1药物，这种药物用于治疗糖尿病和减肥，已知它的副作用是增加心率，但其机制尚不清楚。这项研究表明，心率加快的部分原因可能是这些药物直接作用于心脏起搏细胞，他们还在心脏起搏细胞的一种实验干细胞模型中证实了这一发现。

论文共同第一作者、惠康桑格研究所的James Cranley博士专攻心律紊乱的心脏病专家。Cranley说，“心脏传导系统对心脏的正常和协调跳动至关重要，但构成它的细胞却知之甚少。这项新的研究通过确定这些细胞的特征及其栖息的多细胞龛位（multicellular niche）揭示了新的奥秘。这种更深入的了解为未来更好的、有针对性的抗心律失常疗法打开了大门。”

对成年人心脏的多模态分析。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06311-1。

论文共同第一作者、惠康桑格研究所基因表达基因组学团队博士后研究员Kazumasa Kanemaru博士说，“心脏起搏细胞基因的激活和抑制机制尚不清楚，尤其是在人类中。这对改进细胞疗法以促进心脏起搏细胞的产生或防止这些细胞过度自发激活非常重要。通过在个体基因水平上了解这些细胞，我们有可能开发出改善心脏治疗的新方法。”

这项新的研究还发现了一个意想不到的发现：心脏传导系统细胞与神经胶质细胞之间有着密切的关系。神经胶质细胞是神经系统的一部分，传统上存在于大脑中。人们对心脏中的神经胶质细胞了解甚少。这项新的研究表明，神经胶质细胞与心脏传导系统细胞有物理接触，并可能发挥重要的支持作用：与心脏起搏细胞沟通，引导神经末梢到达心脏起搏细胞，并支持它们释放一种称为谷氨酸的神经递质。

这项新研究的另一个重要发现是心脏外表面的免疫结构。它包含浆细胞（plasma cell），浆细胞向心脏周围的空间释放抗体，以防止来自附近肺部的感染。这些作者还发现了一种富含激素的细胞龛位，这种激素可能被解释为心力衰竭的早期预警信号。

论文共同通讯作者、帝国理工学院国家心肺研究所心脏分子病理学高级讲师、人类细胞图谱心脏生物网络协调员Michela Noseda博士说，“我们常常不完全知道一种新疗法会对心脏及其电脉冲产生什么影响---这可能意味着一种药物被撤回或无法上市。我们的团队开发了Drug2cell平台，以改善我们评估新疗法的方式，以及它们如何影响我们的心脏和潜在的其他组织。这将为我们提供一种宝贵的工具，用于识别针对特定细胞的新药，并帮助我们在药物开发早期预测任何潜在的副作用。”

英国心脏基金会医学副主任Metin Avkiran教授说，“这项新的研究利用前沿技术，提供了有关构成人类心脏特定区域的细胞以及这些细胞如何相互沟通的更多复杂细节。关于心脏电传导系统及其调控的新发现很可能为预防和治疗心律紊乱开辟新途径，因为心律紊乱会损害心脏功能，甚至可能危及生命。国际合作是科学进步的关键。这项影响深远的研究以及来自更广泛的人类细胞图谱计划的其他发现是国际研究界跨国合作所能取得成果的极好例证。我们的共同努力最终将为全球患者带来更好的治疗效果。”

论文共同通讯作者、人类细胞图谱组委会联合主席、惠康桑格研究所的Sarah Teichmann博士说，“这种心脏细胞图谱以前所未有的细节揭示了心脏的微观解剖，包括实现每一次心跳的心脏传导系统，是研究心脏疾病和设计潜在疗法的重要参考资料。该图谱是对全球人类细胞图谱计划的重要贡献，该计划正在绘制人体每种细胞类型的图谱，以了解健康和疾病，它将为全面整合的HCA人类心脏细胞图谱奠定基础。此外，我们的成套计算方法将有助于确定现有药物重新用于治疗其他组织疾病的可能性。”

参考资料：

Kazumasa Kanemaru et al. Spatially resolved multiomics of human cardiac niches. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06311-1.