Nature：有史以来最大的人类正常乳腺细胞图谱为乳腺生物学带来了前所未有的新见解

在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心、加州大学欧文分校和贝勒医学院等研究机构的研究人员构建出世界上最大和最全面的正常乳腺组织图谱，提供了对乳腺生物学前所未有的理解，可能有助于确定乳腺癌等疾病的治疗靶标。相关研究结果于2023年6月28日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“A spatially resolved single-cell genomic atlas of the adult human breast”。

这种人类乳腺细胞图谱（Human Breast Cell Atlas）使用单细胞和空间基因组学方法对126名女性的714000多个细胞进行分析。这种乳腺细胞图谱突出了12种主要细胞类型和58种生物细胞状态，并根据种族、年龄和健康女性的绝经状态确定了差异。

论文共同通讯作者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心系统生物学主任Nicholas Navin博士说，“我们很高兴看到这个具有纪念意义的七年项目的完成。我们能够利用许多技术，以非常精细的方式确定乳腺每个主要区域的所有不同细胞类型和细胞状态。我们期望这一工具对研究乳腺癌和其他疾病（如乳腺炎）以及乳腺发育和泌乳失败的人非常有用。”

这项新的研究由Navin、加州大学欧文分校的Kai Kessenbrock博士和Devon Lawson博士，以及贝勒医学院的Bora Lim博士和Alastair Thompson博士领导。该项目是陈-扎克伯格倡议（Chan Zuckerberg Initiative）支持的全球人类细胞图谱（Human Cell Atlas）联盟的一部分，该联盟利用最新技术为人体的每个器官系统构建细胞参考图谱。

人体包含大约200种不同的细胞类型，其中的12种在正常乳腺组织中发现。以前对乳腺组织的研究主要集中在上皮细胞上，因为这些细胞已知会产生癌症，但是对乳腺的非上皮细胞类型还没有使用基因组学方法进行深入研究。

现代工具，如单细胞测序和空间绘图，使得这些作者能够对12种主要的细胞类型集群进行高度详细的分类，包括三种类型的上皮细胞、淋巴细胞、血管细胞、T细胞、B细胞、骨髓细胞、脂肪细胞、肥大细胞、成纤维细胞和血管周细胞（perivascular cell）。

在这项新的研究中，这些作者从132名接受乳房缩小术或乳房切除术的女性身上收集并研究了220个乳房组织样本。在这些女性中，46%是白人，41%是非洲裔美国人，7%是西班牙裔，6%的族裔是未知的。这些样品是在四个机构收集的，包括德克萨斯大学MD安德森癌症中心、加州大学欧文分校、贝勒医学院和圣路加医院（St. Luke's Hospital）。

这个范围广泛的涉及正常乳腺细胞类型及其在女性中的不同状态的数据集还考虑到了个人因素，包括种族、年龄、身体质量指数（BMI）、肥胖、绝经状态、怀孕和生育次数，提供了丰富的信息，成为研究界的强大资源。

空间绘图突出了四个主要的细胞区域，意外的免疫细胞群体

在组织环境中构建细胞图谱的空间绘图技术使得这些作者能够观察这些样本的RNA和蛋白组成，以了解不同类型的细胞如何以及在哪里分布。

这些技术解决了目前已知的乳腺的四个主要区域的已知细胞类型和新细胞状态的组成，包括小叶产乳区（lobular milk-producing area）、输送乳汁的导管区、由成纤维细胞组成的结缔组织和主要由脂肪组织组成的脂肪区。

主要乳腺细胞类型在不同女性和样本类型中的频率。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06252-9。

这些作者惊讶地发现，在正常乳腺组织中发现的所有细胞中有16.7%是由免疫细胞组成的，包括三个主要类型：骨髓细胞、自然杀伤T细胞和B细胞。科学家们以前认为，在正常组织中很少会发现免疫细胞。

此外，这些免疫细胞主要位于其中三个主要组织区域中的导管和小叶周围。Navin解释说，了解这些不同免疫细胞的细微差别可能有助于为某些乳腺癌亚型开发更有效的免疫疗法，也有助于确定它们在乳腺癌进展中的作用。

这些作者还发现了出乎意料的高数量（7.4%）的血管周细胞，包括调节从毛细血管进入组织的血流的周细胞（pericyte），以及调节动脉收缩的血管平滑肌细胞。

年龄、绝经和种族在不同的细胞类型和细胞状态中起作用

这项新的研究显示，乳腺组织组成和细胞状态的显著差异取决于种族、年龄和绝经状态。例如，非裔美国女性受侵袭性乳腺癌亚型---比如三阴性乳腺癌和炎症性乳腺癌---的影响过大，但对这种差异的根本原因知之甚少。随着进一步的研究，在非裔美国女性和白人女性的乳腺组织中看到的基线细胞状态的差异有助于发现预测癌症风险的潜在标志物。

此外，与年轻女性相比，50岁以上女性的乳腺组织存在明显的差异，而且细胞状态的差异也取决于绝经状态。肥胖、BMI、怀孕状态和乳腺密度也显示出细胞类型和细胞状态变化的一些较小的差异。

这些作者指出，需要进行更多的研究来进一步了解这些细胞状态中的许多功能作用，并关注其他可能极大地推进人类乳腺生物学和疾病知识的因素。

人类乳腺细胞图谱项目正在进行中，并正在积极招募参与者，以建立和改进这项新研究中建立的数据集，但这些数据如今可供科学家们免费访问。

参考资料：

1. Tapsi Kumar et al. A spatially resolved single cell genomic atlas of the adult human breast. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06252-9.

2. Largest-ever atlas of normal breast cells brings unprecedented insights into mammary biology
https://medicalxpress.com/news/2023-06-largest-ever-atlas-breast-cells-unprecedented.html