Cell Discovery | 王拥军/刘斯洋/金鑫联合绘制万人卒中多组学图谱，建立该领域迄今最大规模的多组学平台

2023年7月21日，来自首都医科大学附属天坛医院王拥军教授、中山大学刘斯洋副教授、深圳华大生命科学研究院金鑫研究员的联合团队在国际著名期刊Cell Discovery杂志发表了题为“The STROMICS Genome Study: Deep whole-genome sequencing and analyses of 10K Chinese Patients with Ischeamic Stroke Reveal Complex Genetic and Phenotypic Interplay”的研究论文，该研究首次绘制了万人级别卒中队列的全基因组图谱，建立了该领域迄今最大规模的多组学平台STROMICS，为进一步利用遗传学研究缺血性卒中发生发展机制、发现新的治疗靶点和推进精准医学提供了基础。

该研究基于华大DNBSEQ测序平台，测定了一万例卒中患者的全基因组序列，是迄今最大规模的卒中全基因组研究，平均测序深度达41.17×，检测到了超过1.35亿个高质量的遗传多态性位点。高通量、高精度的全基因组序列为相关科学发现奠定了数据基础。这也是继ChinaMAP项目后，中国第二个基于华大DNBSEQ测序平台完成万人级别全基因组测序在国际期刊发表成果的研究项目。

脑血管病是我国残疾及死亡的主要原因。2019年，我国脑血管病患者2,876万例，其中缺血性脑血管病患者约有2,416万例，占整个脑血管病患者84%，给我国医疗卫生系统带来了巨大经济和疾病负担。由于脑血管病的病因及发病机制存在异质性，即使按照目前指南进行积极治疗，仍然有较高的致残率、复发率及死亡率，这可能与患者自身的遗传学特征相关。前期，由于缺乏高质量脑血管病队列的基因组的数据，研究更多集中于临床、影像和危险因素等，而脑血管病发生与发展的遗传学机理研究较少。

针对这一重大疾病课题，首都医科大学附属北京天坛医院（国家神经系统疾病临床医学研究中心）建立了1.5万人的全国缺血性脑血管病队列（中国国家卒中登记Ⅲ，CNSR-Ⅲ），完成了2,700余个临床表型的采集及189个生物指标检测，完成了多模态影像数据采集、全基因组深度测序。目前，正在完善全基因组甲基化测序、蛋白组和代谢组检测。附属北京天坛医院王拥军教授团队对脑血管病多组学研究进行了系统的设计，并建立卒中多组学研究平台STROMICS，采用多组学研究方法，探索缺血性脑血管疾病的机制，推动药物靶点发现。

在该论文中，研究团队发布了STROMICS计划的第一期基因组学研究，报告了CNSR-Ⅲ的10,241例缺血性脑血管病患者的基因组特征，建立了全球第一个万人脑血管病全基因组数据平台。

更进一步的，研究对18个与脑卒中相关的性状（包括14种生化指标、2种神经影像学表型和2种行为特征）分别进行常见变异和罕见变异全基因组关联分析，发现了10个新的基因座。研究也发现了除了功能变异，一些未知功能的罕见变异也在基因座中呈现了富集，提示了遗传变异调控分子表型过程的复杂性，不仅仅是功能变异在起作用且存在一因多效。最后，研究分析了最常见的一种常染色体显性遗传脑白质病 - CADASIL（中风伴皮质下梗死和白质脑病）致病基因NOTCH3上49个功能变异与脑影像表型之间的关系，揭示了功能变异所处的序列位置对于白质高信号、小血管病风险、心室周围高强度病变等后果的重要影响。

图1 STROMICS研究平台和全基因组数据质量总结（图源自Cell Discovery）

与微阵列基因分型不同，全基因组测序是一种在人群水平上全面研究患者基因组特征的新技术，是研究疾病发生发展机制和寻找潜在药物靶点的有力工具。建立在完整临床表型特征、治疗及预后信息的疾病大队列基础上的组学大数据库，才是对研究疾病而言更有意义的平台和更有效的研究工具。该研究的主要目的，是提倡并建立一种有效理解疾病发生发展机制和药物靶点挖掘的大数据库模式。以脑血管病为例，通过展示全基因组数据质量、人群结构特征和自然选择、行为/血液生物标志物/影像的全基因关联分析特征、罕见变异的基因和临床特征等必要维度，结合高质量的疾病人群特征、详细且多维度医疗数据（临床病史、诊断、治疗、短中长期预后、血尿检测、多维度影像等），展示STROMICS数据平台可为脑血管病研究领域探索人群疾病遗传学特征、药物基因组、影像基因组、遗传性脑血管病特征和分子机制提供高质量的数据支撑。

该研究增强了对群体和个体遗传图谱如何影响中间分子图谱和临床结果的理解。未来的工作将包括定义合适的表型，并为STROMICS中已收集或正在收集的所有临床和多组学表型构建遗传关联图谱。此外，研究团队还将利用基因组信息探究多种因素对卒中结局的因果关联，并阐明和验证其潜在机制。在此基础上促进从遗传突变、到分子发现再到有效治疗方法的转化。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41421-023-00582-8