Cancer Cell | 新型单细胞RNA测序研究有望揭示人类胃腺癌的发病机制及潜在治疗性靶点

理解胃腺癌（GAC，gastric adenocarcinoma）进展过程中肿瘤微环境（TME）的重编程机制或有望帮助揭开新型的治疗性靶点。近日，一篇发表在国际杂志Cancer Cell上题为“Evolution of immune and stromal cell states and ecotypes during gastric adenocarcinoma progression”的研究报告中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心等机构的科学家们通过研究深入理解了胃癌进展过程中肿瘤微环境的演变机制，本文的研究亮点包括揭示了多细胞群体和患者临床治疗结果之间的关联，并发现了一种潜在的新型治疗靶点。

胃腺癌是世界上最致死的一种癌症类型，因为其会对疗法会产生固有的耐受性，目前研究人员并不清楚患者从早期癌前病变到肿瘤形成和转移过程中的细胞和分子机制，而本文研究中，研究人员阐明了在胃癌发生过程中多种免疫细胞和基质细胞是如何进化的。研究者Wang说道，胃腺癌能在其表型和分子特征上表现出高度的异质性，但围绕它的研究却落后于科学家们对其它癌症类型的研究。目前大多数研究都重点关注肿瘤细胞，然而在很大程度上却忽略了肿瘤微环境中的免疫细胞和基质细胞，这些细胞具有高度动态性，且在癌症进展过程中扮演着关键角色。这项研究代表了迄今为止最大规模的胃腺癌单细胞RNA测序队列研究，并为阐明这些细胞群体如何影响疾病的进展提供了重要的见解。

通过获取来自68份不同疾病阶段（包括癌前病变、局部肿瘤和远端转移）的胃腺癌样本以及正常组织和外周血样本并对其进行单细胞RNA测序（scRNA-Seq）数据分析，研究人员描述了肿瘤微环境中多种免疫细胞群体和基质细胞群体的特征，并发现了能调节肿瘤微环境的可利用靶点。多种免疫细胞和基质细胞群体能形成多细胞群落或细胞状态的集合，其存在于单一肿瘤样本的肿瘤微环境中，研究人员将这些群体称之为“生态型”（ecotypes），并识别出了6种独特的生态型，每种生态型都由特定的免疫细胞和基质细胞状态为主导。

研究者Wang说道，尽管很多已经发表的单细胞研究都重点关注分析每个单一细胞区室的异质性，但我们的研究利用了一种新的方法和概念来整合肿瘤微环境中的多种组分从而来定义生态型并调查其临床意义和重要性。这种方法或许也能很容易地应用于其它癌症类型的研究。一个值得注意的研究发现就是，名为EC3和EC6的两种生态型与原发性胃腺癌的不同组织、基因组和临床特征相关，而归类为EC3的肿瘤主要由免疫细胞亚型组成，而归类为EC6的肿瘤则主要包括基质细胞亚型；携带EC6肿瘤的患者要比EC3肿瘤患者机体的疾病更具侵袭性，且患者的生存期也更短。

新型单细胞RNA测序研究有望揭示人类胃腺癌的发病机制及潜在的治疗性靶点

图片来源：Cancer Cell (2023). DOI:10.1016/j.ccell.2023.06.005

尽管肿瘤微环境中的基质组分在肿瘤开始、进展和转移过程中扮演着重要角色，但迄今为止，癌症治疗策略很少关注调节基质的组分，尤其是在胃腺癌患者中。本文研究中，研究人员识别出SDC2或许能作为值得进一步研究的潜在靶点，他们发现，SDC2在基质细胞中的过量表达，尤其是在癌症相关的成纤维细胞中的表达或与侵袭性疾病和疾病的晚期阶段相关，且与患者不利的生存结局也密切相关；此外，SDC2的表达在多种其它癌症类型的基质细胞中也会持续表达升高，包括胰腺癌、结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌和透明细胞肾细胞癌等。

研究者Ajani指出，目前在胃腺癌患者的临床治疗过程中每一步都有未满足的需求，而我们的研究团队也在不断努力利用这些新的研究结果来发现新型治疗性靶点，从而改善这些患者的治疗结局；尽管后期还有很多问题值得进一步去回答，但靶向作用癌症相关成纤维细胞中的SDC2或许就掉膘了一种潜在的途径，值得科学家们后期进一步研究。目前研究者Wang通过他们实验室所开发的在线单细胞研究门户网站与更为广泛的研究社区分享了他们的研究结果。

综上，本文研究提供了一种高分辨率的胃腺癌肿瘤微环境图谱，并强调了后期需要进一步调查研究的潜在靶点。

原始出处：

Ruiping Wang，Shumei Song，Jiangjiang Qin, et al. Evolution of Immune and Stromal Cell States and Ecotypes during Gastric Adenocarcinoma Progression, Cancer Cell (2023). DOI:10.1016/j.ccell.2023.06.005