Journal of Hepatology | 马雄团队发现胆汁淤积性肝病的潜在治疗靶点

近日，肝病学领域权威期刊Journal of Hepatology在线发表了仁济医院消化科马雄教授课题组的原创性研究论文《A+T rich interaction domain protein 3a (Arid3a) impairs Mertk-mediated efferocytosis in cholestasis》，该研究首次发现富含A+T的相互作用域蛋白3a（Arid3a）在胆汁淤积中损害Mertk介导的胞葬作用，从而影响了凋亡胆管细胞的及时清除，并加重了胆汁淤积性肝损伤。Arid3a-Mertk轴有望成为胆汁淤积性肝病的新型治疗靶点。

原发性胆汁性胆管炎(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)以胆管损伤、进展性胆汁淤积为共同特征，是慢性胆汁淤积性肝病(CLD)最常见的两种疾病类型。慢性胆汁淤积导致胆管渐进性破坏和肝内炎症持续存在，引起胆管细胞和肝细胞的损伤，可逐渐发展至肝硬化、肝衰竭甚至死亡。CLD发病机制目前尚不明确，且临床有效治疗手段有限。约40% PBC患者对熊去氧胆酸标准化治疗应答欠佳或者无法耐受该药物，而几乎所有PSC患者在治疗后长期预后较差。目前迫切需要研究胆汁淤积症的发病机制，以确定新的治疗靶点。

胆管上皮发生凋亡是CLD的早期病理生理学事件。近年来，清理生理或病理状态下凋亡细胞的细胞生物学过程被称为“胞葬作用”，由以巨噬细胞为主的专职吞噬细胞来执行。巨噬细胞在CLD发生发展中发挥着重要作用，尽管胆道上皮细胞(BECs)的凋亡是CLD中普遍发生的重要事件，但巨噬细胞凋亡的BECs是否以及如何参与CLD尚未得到阐明。

A+T富相互作用域蛋白3a (Arid3a)属于A+T富相互作用域蛋白大家族，是调节基因表达的转录因子(TF)。最近的一项研究提到，Arid3a过表达促进小鼠胎儿肝细胞或人外周血CD34+细胞的粒细胞/单核细胞分化，引起了人们对其在髓细胞中的潜在作用的关注。马雄团队在2017年的一项研究中通过全基因组关联分析确定了Arid3a是PBC的一个新的风险基因，并在髓系细胞系中证实了19p13.3区域的遗传变异对ARID3A基因表达的调控作用。然而，Arid3a能否通过调节髓系细胞免疫生物学功能参与CLD值得进一步深入探究。

在该研究中，研究团队在胆汁淤积小鼠模型中发现，骨髓特异性缺失Arid3a可减轻胆汁淤积性肝损伤，并伴有巨噬细胞积累减少。Arid3a缺陷巨噬细胞表现出更强的修复表型，通过体外治疗UNC2025(一种胞葬作用受体Mertk的特异性抑制剂)消除。Arid3a缺乏的巨噬细胞通过上调Mertk可增强凋亡的胆管细胞的胞葬作用。Arid3a通过直接结合基因启动子负调控Mertk转录。

马雄团队发现髓系细胞Arid3a基因缺失显著改善了胆汁淤积性肝损伤，并伴有肝内浸润巨噬细胞的减少。Arid3a基因缺失使得巨噬细胞向抑炎表型转换，由胞葬受体Mertk所介导。进一步探究发现，Arid3a基因缺失的巨噬细胞通过上调Mertk的转录表达增强了对凋亡胆管细胞的胞葬作用。在临床肝组织样本的空间分布上，Mertk+细胞紧密围绕在固有胆管周围，而Arid3a+细胞则远离胆管细胞，与增生性胆管细胞的空间距离更大。总之，Arid3a通过损害Mertk介导的巨噬细胞在胆汁淤积期间凋亡的胆管细胞的胞葬作用来促进胆汁淤积性肝损伤。Arid3a-Mertk轴是一种新的有希望的治疗胆汁淤积性肝病的靶点，这为慢性胆汁淤积性肝病(CLD)的发病机制提供了新的机制见解，对胆汁淤积患者的临床治疗具有重要意义。

该研究论文的第一作者是仁济医院消化科博士生陈瑞玲，并列第一作者为仁济医院消化科住院医师黄冰源、消化科主治医师连敏和复旦中山医院消化科住院医师魏怡然，通讯作者为仁济医院消化科马雄教授、唐茹琦研究员和美国加利福尼亚大学戴维斯医学院的M. Eric Gershwin教授。该研究得到了国家自然科学基金等多项课题的资助。

仁济医院消化科马雄团队多年来在慢性肝病免疫学发病机制及相关转化研究方面成果丰硕，在自身免疫性肝病的临床和病理诊治领域处于国内领先、国际先进水平，帮助患者最大程度获得缓解和治愈机会，提高健康生活质量。

全文链接：https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.08.016