Nature丨科学家找到重启“癌细胞死亡”的开关；更有治疗这类疾病的潜力

在生物医学领域中，对癌症的研究从未停止。

2023年7月26日，美国斯坦福大学的医生科学家在Nature杂志上发表的研究开创性地揭示了一种新型化合物，它能够改变BCL6蛋白的功能，从阻止基因表达变为激活基因表达，进而重启癌细胞的程序性死亡【2】。

这一发现为抗癌药物设计提供了全新的策略。

1，靶向BCL6

BCL6，全名B-cell lymphoma 6，是一种转录抑制因子。

在免疫系统的正常功能中，BCL6在B淋巴细胞发育中起着至关重要的作用。特别是在生发中心反应中，B淋巴细胞会经历快速的增殖和突变，以产生能够高效对抗感染的抗体；然而，这个过程也对细胞产生了压力，可能引发细胞凋亡。BCL6可以阻止这种细胞凋亡，从而保护生发中心B淋巴细胞以产生更多保护机体的抗体。

为了实现这一目标，BCL6抑制了一些与细胞周期抑制和凋亡相关的基因。

在某些类型的淋巴瘤中，BCL6充当了癌症的帮凶。如在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中，BCL6被过度表达或者功能过度活跃，从而通过异常调控而抑制细胞凋亡相关基因的表达，“保护“生发中心B细胞和DLBCL免受由基因调控的凋亡；使得癌细胞呈现持续的高度增殖状态，推动了癌症的发展。

2，找到抑制BCL6功能的方法

对于BCL6充当帮凶的癌症，抑制异常活跃的BCL6功能、恢复细胞凋亡相关基因的表达，成为治疗的关键策略。

在该研究中，科学家构建了一种复合物，该化合物由一个与BCL6结合的分子和一个与BRD4（一种激活基因转录的蛋白质）结合的分子连接而成。

这种首次报道的化合物可以在基因组的BCL6结合位点与BRD4和BCL6形成复合物，从而允许BRD4强力重新激活通常被BCL6抑制的基因。

这个复合物被命名为TCIP1，其中TCIP代表转录/表观遗传化学诱导近位性。

结果显示：TCIP1在体外强力杀死表达BCL6的DLBCL细胞，表明TCIPs应进一步作为一种可能的新型抗癌药物进行研究。

让我们参考Nature新闻报告中的图片（上图）来具体理解这个过程【3】：

在图1a部分，我们可以看到BCL6作为一个转录因子，抑制那些能编码细胞周期抑制因子和推动程序性细胞死亡的基因的表达；这个过程有助于生发中心活跃、B细胞产生更多免疫应答抗体，但也成为某些癌细胞逃逸免疫的策略。

在图1b部分，我们看到一些已经报道的抗癌策略，它们试图直接抑制BCL6或者促进其降解。但是，这些策略的效果往往受限，除非所有的BCL6分子都被抑制或降解，否则细胞的增殖和生存无法完全阻止。

然后在图1c部分，我们看到本研究中科学家首次合成的化合物TCIP1，一头与BCL6结合、另一头与BRD4结合，使得在基因组的BCL6结合位点上与BRD4和BCL6形成复合物，这使得BRD4能够强力激活通常被BCL6抑制的基因。因此，TCIP1能让表达BCL6的癌细胞重新启动程序性死亡。

尽管TCIP1在体外杀死DLBCL细胞的能力令人振奋，但还需要更多研究来评估TCIP1的有效性和安全性。

此外，如何将这种新型药物与现有的癌症治疗方案相结合，以及可能的副作用也是需要解决的问题。

然而，无论如何，这种新的治疗策略为我们提供了一个新的视角来理解和对抗癌症。

编者按：

看到这篇论文有点小小的激动，一方面是因为TCIP1对于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤等BCL6活跃的癌症有极佳的治疗前景，我更看到了TCIP1这个抑制BCL6的化合物在自身免疫性疾病中广阔的应用潜力。

抑制自身免疫性疾病中过度活跃的BCL6的功能，曾是我追寻了很久的课题。

BCL6对滤泡辅助性T 细胞 (Tfh) 和B细胞的分化都至关重要；确切地说，BCL6在生发中心 (GC) 的形成、GC 中B 细胞的亲和力成熟、高亲和力抗体产生、浆细胞的分化、以及记忆 B 细胞的产生都极为关键【4】。