Nature丨新冠相关人类基因组计划Ⅱ结果公布；引出一系列临床科研课题

关键词：COVID；人类基因组计划；Nature

• 识别出51个与COVID-19相关的显著基因座，比前一次数据发布多出28个。
• 通过这些基因，鉴定出三个主要的生物学途径，包括：病毒入侵、气道粘液中的防御以及I型干扰素响应。

1. 涉及病例的分类：
• 危重病例（需要呼吸支持或死亡）：21,194例
• 住院病例：49,033例
• SARS-CoV-2感染：219,692例
2. 基因座的识别：
• 与危重病例关联的基因座：30个
• 与住院病例关联的基因座：40个
• 与SARS-CoV-2感染关联的基因座：21个

  
  




3. 核心途径的详细分析：
A，病毒入侵途径：5个基因座参与，包括SLC6A20（3p21.31）、ABO（9q34.2）、SFTPD（10q22.3）和ACE2（Xp22），以及TMPRSS2 (21q22.3)。
这些基因与病毒如何进入宿主细胞有关。
其中基因型 rs9305744:G>A 是TMPRSS2的内含子基因多态性，可预防危重疾病（比值比(OR) = 0.92, 95% CI = 0.89–0.95, P  = 1.4 × 10^-8 ) ，并与错义突变 rs12329760:C>T (p.Val197Met; r 2 = 0.68）形成连锁不平衡。


B，气道粘液的入侵防御：4个基因座参与，包括MUC1 / THBS3（1q22）、MUC5B（11p15.5）、MUC4（3q29）和MUC16（19p13.2）。
这些基因与如何防止病毒在气道中传播有关。
如MUC4中新的先导内含子突变rs2260685:T>C 与错义变异rs2259292:C>T (p.Gly4324Asp)）和MUC16 中的rs73005873:G>A （内含子变异）有连锁不平衡（r 2 = 0.65），增加新冠病毒感染的风险。


C，I型干扰素响应：6个基因座参与，包括IFNAR2（21q22.11）、OAS1（12q24.13）、TYK2（19p13.2）、JAK1 (1p31.3)、IRF1 (5q31.1) 和 IFNα 编码基因 (9p21.3)。
这些基因与宿主如何应对病毒感染的免疫反应有关。
本研究显示，先导变异体 rs28368148:C>G，是IFNA10的错义变异体 (p.Trp164Cys)，位于 IFNα 基因簇内，会增加危重疾病的风险（OR = 1.56，95% CI = 1.38–1.77，P  = 3.7 × 10^-12）。




4. 与肺功能相关的基因：
   通过全基因组关联分析，确定了9个基因座与肺功能和呼吸系统疾病有关，包括FOXP4 (6p21.1)、SFTPD (10q22.3)、MUC5B (11p15.5) 、DPP9 (19p13.3)，以及CIB4 (2p23.3)、NPNT (4q24)、ZKSCAN1 (7q22.1)、ATP11A (13q34) 、PSMD3 (17q21.1)等。
   其中 rs2897075 和 rs12585036等位基因会增加特发性肺纤维化的风险（OR = 1.12 和 1.27，P = 3.0 ×  10^-14和 7.0 × 10^-9），但 rs35705950 等位基因会降低特发性肺纤维化的风险（OR = 0.50，P  = 3.9 × 10^-80）。
   
   

(Ref. 2)