Nature | 靶向蛋白CypA的药物有望治疗包括猴痘病毒和天花病毒在内的一系列痘病毒

在一项新的研究中，来自英国牛津大学、剑桥大学和皮尔布赖特研究所的研究人员在研究痘病毒如何逃避人体细胞的自然防御功能时，发现了一种新的治疗方法，它可能比目前的治疗方法更持久。在此之前，他们发现痘病毒如何劫持一种细胞蛋白来逃避宿主细胞的防御，从而有效地复制和传播。相关研究结果于2023年8月9日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“TRIM5α restricts poxviruses and is antagonized by CypA and the viral protein C6”。

现有的免疫抑制药物或治疗其他病毒感染的药物都是针对这种细胞蛋白的。在这项新的研究中，这些作者发现这些药物也能限制痘病毒的复制和传播。在这种治疗方法中，这些药物不直接靶向痘病毒，这意味着这类病毒将更难以进化出耐药性。由于这种劫持机制在许多痘病毒中都是相同的，因此这些药物将能有效治疗一系列疾病，如猴痘（由一种称为猴痘病毒的痘病毒导致）和天花（由一种称为天花病毒的痘病毒引起）。

尽管天花作为一种疾病已于 1979 年被根除，但导致天花的天花病毒仍被保存在两个高度安全的实验室中，一个在美国，另一个在俄罗斯。由于天花病毒有可能被用于生物恐怖主义，一种名为特考韦瑞（tecovirimat）的药物获得了治疗天花的许可。

猴痘（由猴痘病毒引起）目前仍在流行，尽管在英国的感染人数已经下降，但它仍然存在，尤其是在英国伦敦市和许多其他国家。去年，特考韦瑞已被用于治疗严重的猴痘病例，但这导致了多种猴痘病毒耐药毒株的出现。

论文共同通讯作者、剑桥大学病理学系、牛津大学邓恩病理学学院和皮尔布赖特研究所的Geoffrey L. Smith教授说，“我们发现的药物可能比目前治疗猴痘的方法更持久---我们希望这些药物对包括导致天花病毒的痘病毒在内的一系列其他痘病毒也有效。”

痘病毒一旦感染宿主细胞，就必须抵御限制病毒复制和传播的细胞蛋白的攻击。这些作者发现，一种名为 TRIM5α 的特定细胞蛋白能限制病毒的生长，而另一种名为亲环蛋白A（cyclophilin A, CypA）的细胞蛋白则能阻止 TRIM5α做到这一点。现有的药物靶向CypA，从而使痘病毒对 TRIM5α 更加敏感。

痘苗病毒蛋白C6诱导蛋白酶体降解TRIM5α。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06401-0。

Smith说，“目前有多种靶向CypA的药物，由于其中许多药物已经通过了临床试验，因此我们不是从零开始，而是重新利用现有药物，这要快得多。”

许多其他痘病毒也会影响动物，例如，全球大流行的“牛结节疹（lumpy skin disease）”目前正在影响牛，而且可能致命。

Smith补充说，“我们的结果完全出乎意料。我们之所以开始这项研究，是因为我们有兴趣了解痘病毒如何逃避宿主防御的基础科学，我们完全没有想到这可能会带来治疗猴痘病毒和其他痘病毒的药物。”

英国生物技术与生物科学研究理事会（BBSRC）临时执行主席Guy Poppy教授说，“这个国家猴痘研究联盟的成立是出于英国应对由猴痘病毒引起的新疾病威胁的迫切需要。至关重要的是，公共资助者和政策制定者能够灵活协调地采取行动，支持迅速的科学应对措施。”

这一发现背后的科学

该项目始于一个简单的观察结果，即痘苗病毒（vaccinia virus）感染会导致人体细胞中 TRIM5α 水平下降。为了找出原因，这些作者设计了缺乏TRIM5α的人类细胞，结果发现这种病毒在这些细胞中复制和传播得更好。这表明TRIM5α具有抗病毒活性。

接下来，他们确定了 TRIM5α靶向的痘苗病毒蛋白。他们还发现这种病毒对TRIM5a的攻击有两种防御措施：首先，它利用另一种细胞蛋白---CypA---来阻断TRIM5α的抗病毒活性；其次，它制造一种病毒蛋白---C6---来诱导TRIM5α的破坏。

现有的药物靶向CypA。当这些作者针对包括猴痘病毒在内的一系列痘病毒测试了一系列靶向CypA的药物，结果发现它们在所有情况下都有抗病毒作用。这些药物的作用原理是使痘病毒对TRIM5α更加敏感。

参考资料：

Yiqi Zhao et al. TRIM5α restricts poxviruses and is antagonized by CypA and the viral protein C6. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06401-0.