Nature | FDA批准的抗HIV药物可抑制猴痘病毒感染和复制
人源和灵长类动物TRIM5蛋白的SPRY功能区可结合HIV表面的结构蛋白，在HIV表面形成多具体后降解HIV并同时激活细胞NF-κB抗病毒信号通路。细胞蛋白CypA可与TRIM5竞争性地结合HIV的结构蛋白，从而抑制TRIM5抗病毒的功能。此前，对于TRIM5的研究主要集中于HIV病毒以及黄病毒（Flavivirus），至今未发现任何一种病毒蛋白可特异性地抑制TRIM5从而达到免疫逃逸。
2023年8月9日，剑桥大学和牛津大学的Geoffrey Smith教授课题组在Nature杂志上发表了文章TRIM5α restricts poxviruses and is antagonized by CypA and the viral protein C6，报道了TRIM5可以抑制多个痘病毒的感染和复制，并且发现了首个抑制TRIM5的病毒蛋白，痘病毒早期蛋白C6。此项研究验证了TRIM5具有广谱抗病毒功能，发现和阐明了痘病毒免疫逃逸的新机制。
Smith实验室通过全细胞蛋白组学分析发现痘苗病毒的感染会特异性地下调近300个细胞蛋白，其中HDAC4和HDAC5已被验证为新的抗痘病毒蛋白。TRIM5在痘苗病毒的感染过程中也被特异性降解，进一步研究发现敲除TRIM5有助于病毒的感染和复制而且过表达TRIM5可显著抑制病毒感染。痘病毒早期蛋白C6结合于TRIM5的泛素化功能区并诱导TRIM5的降解。进一步的蛋白组学分析又发现TRIM5蛋白的SPRY区域识别痘病毒家族结构蛋白L3并抑制病毒的复制，同时在结合L3后激活NF-kB抗病毒信号通路。此外，类似于CypA促进HIV的机制，L3会通过结合CypA来抑制TRIM5的抗病毒功能，从而达到病毒免疫逃逸的目的。
现今临床应用的特异性抗猴痘病毒药物仅有TPOXX。此FDA批准的药物通过作用于痘病毒蛋白F13从而达到抑制病毒在感染后的扩散。然而，由于感染后期病毒的清除主要依赖于T细胞的活性，所以免疫功能不健全的病人在感染猴痘病毒后很难痊愈，并且在长时间TPOXX的治疗后，会导致猴痘病毒产生耐药性。最近，美国FDA已在多例艾滋病病毒和猴痘病毒合并感染的病人体内检测到对TPOXX耐受的变异猴痘病毒毒株，因此，急需开发一种新型的抗痘病毒药物。
研究人员利用小分子化合物（CsA）抑制CypA与L3的结合发现可以有效地抑制猴痘病毒，痘苗病毒，牛痘病毒和骆驼痘病毒的感染和复制。鉴于临床上已经开发的CypA抑制剂具有抑制T细胞激活的副作用，研究人员同时检测了多个无副作用的CsA衍生物，并证实了这些衍生物同样具有抗痘病毒的功能。此外，CypA抑制剂作用于细胞蛋白而不是病毒蛋白，因此大大降低了产生耐药毒株的可能性。
Smith实验室赵奕祺博士和陆泳旭博士为该文章的共同第一作者，英国皇家科学院院士Geoffrey Smith教授为文章的通讯作者。此项工作为赵奕祺博士的研究课题。陆泳旭博士长期从事病毒宿主相互作用的研究，发现了多个新的抗病毒蛋白并阐明了相关抗病毒机制。Smith实验室常年接受留学基金委（CSC）资助的公派博士，并且非常欢迎访问学者和交换博士生加入实验室进行为期一到两年的合作研究。
来源：BioArt
往期热点 （点击标题跳转）
01
02
03
04
生命科学综合交流QQ群:681341860
微信学科群：神经科学群、医学、基础科学等纯科研交流群、硕博交流群和医药投资交流群（微信群审核要求较高，请各位添加小编后主动备注单位研究方向）
微信扫码关注该文公众号作者