硫代磷酸酯骨架修饰策略助力核酸适体偶联药物：探索更安全有效的胰腺癌靶向治疗药物 | NSR

中国科学院杭州医学研究所（HIM）谭蔚泓和王雪强研究团队证明硫代磷酸酯主链修饰可在提高靶向胰腺癌细胞XQ-2d 核酸适体的识别能力、细胞摄取能力和生物稳定性等方面发挥很重要作用。该核酸修饰策略可有效降低核酸适体偶联药物对非靶向细胞的杀伤能力，同时提高了其在肿瘤组织中的选择性蓄积能力。

胰腺癌是一种复杂且致命的恶性肿瘤，它的诊断和治疗都面临着诸多挑战。胰腺癌具有极强的局部侵袭和远处转移能力，每年导致全球约22.7万人因胰腺癌而死亡。鉴于胰腺癌诊疗存在的重大挑战，人们致力于开发胰腺癌治疗的新药物以提高这种疾病的治疗效果。来自中国科学院杭州医学研究所的谭蔚泓和王雪强研究团队使用硫代磷酸酯主链修饰策略来提高靶向胰腺癌细胞的核酸适体的识别能力、细胞摄取能力和生物稳定性。该修饰策略使得对胰腺癌进行更加有效和安全的药物递送成为可能，为胰腺癌的高效治疗提供了一种潜在方法。

全硫代修饰核酸适体选择性内吞能力表征

a) 流式细胞术表征Cy5-XQ-2d, Cy5-S-XQ-2d, Cy5-MFSX和Cy5-MFC被PL45细胞内吞的能力。b) Cy5-XQ-2d, Cy5-S-XQ-2d或Cy5-MFSX被PL45细胞或MCF-7细胞内吞后几何平均荧光强度的比值。c) 共聚焦成像表征Cy5-XQ-2d, Cy5-S-XQ-2d和Cy5-MFSX被PL45细胞内吞的能力。

研究发现硫代磷酸酯主链修饰显着提高了核酸适体在血清中的生物学稳定性。此外，研究人员通过将核酸适体与强效抗肿瘤药物丝裂霉素 C 偶联，成功制备了核酸适体偶联药物。与未修饰的偶联药物相比，修饰后的偶联药物对胰腺癌细胞的结合和内吞能力显着提高。此外，它对非靶向细胞的毒性显着降低，并且在大鼠中具有更长的血液循环半衰期。小鼠成像实验还表明与硫代修饰的偶联药物相对于未修饰的偶联药物具有显著提高的肿瘤组织靶向浸润能力并大幅延长了滞留时间。

上述研究结果证明了全硫代修饰可作为调节核酸适体及其相关治疗药物的生物医学特性的一种极具潜力的方法，为核酸适体的临床转化研究提供了可能性。