研发黑洞迎曙光，AD治疗药物捷报频传
近日，美国食品和药物管理局(FDA)宣布，该机构完全批准了日本制药公司卫材(Eisai)和美国医药公司渤健(BIIB)研发的阿尔茨海默病治疗药物Leqembi(lecanemab-irmb)。
这是FDA自2003年以来第一次完全批准阿尔茨海默病(AD)新药，同时也是全球首个无争议、被证明可以延缓疾病进程的AD病情改善药物。
此外，5月，礼来宣布其在研AD药物Donanemab治疗早期阿尔茨海默病的III期临床TRAILBLAZER-ALZ 2研究达到了主要终点和关键次要终点。
7月17日，Acumen宣布其AβOs抗体药ACU193的I期临床获阳性顶线结果……
曾经被称为“研发黑洞”的AD药物研发，接连传来好消息，意味着这一领域取得重大突破，无数AD患者迎来新的希望。
AD药物的研发困境
阿尔茨海默症(AD)，俗称老年痴呆症，该病的主要表现是认知功能和行为障碍及精神异常等症状。
近年来，AD患者数量持续升高，已成为继心血管疾病、脑血管疾病和癌症之后，老年人致残、致死的第四大疾病。
根据World Alzheimer Report数据显示，2015年AD患者人数为4680万，预计2030年增长至7470万，到2050年时，这个数字将会达到1.3亿。
▲阿尔茨海默症患者数量
数据来源：World Alzheimer Report
其中，中国AD患者数已超过1000万，约占世界AD患者总人口的1/4，随着人口老龄化的到来，预计到2030年将进一步增加到1950万。
阿尔茨海默症的治疗及照料费用给患者家庭和社会带来沉重负担。首都医科大学宣武医院贾建平教授团队曾在《柳叶刀》发表研究称，每年我国就阿尔茨海默症的费用支出高达1万亿人民币，已成为我国重大公共卫生问题。
因此，AD治疗领域存在极大的未满足需求，任何一款安全有效的药物获批上市，都意味着潜在的重磅产品出现。
然而，自1906年，德国医生爱罗斯•阿尔茨海默首次发现阿尔茨海默症，到如今100多年的时间里，无数学者、药企在AD药物研发中投入大量的时间与金钱，换来的却只有无数失败案例。
2012年，强生/辉瑞的单抗药物Bapineuzumab的III期临床试验失败；2014年，罗氏宣告Gantenerumab的III期临床试验失败；2016年，礼来宣告III期临床药物Solanezumab没有达到主要临床终点；2017年，默沙东宣布停止开发BACE抑制剂药物Verubecestat。2018年，强生宣布其终止了BACE抑制剂剂Atabecestat II/III期临床试验……
根据美国药物生产与研发协会发布的研究报告，2000-2017年，全球累计在阿尔茨海默病药物上的研发投入超过6000亿美元，失败的临床药物超过300种，失败率高达99.6%。
即使是已成功获批上市的药物，也不被市场认可。
在2021年6月，渤健的AD新药Aduhelm获批之前，美国FDA仅批准过6种阿尔茨海默病治疗药物，但这些药物都只能改善患者的症状，不能减轻阿尔兹海默病的病理变化，也不能逆转或减缓疾病进程。
渤健的Aduhelm是第一款治疗阿尔兹海默病本身的药物，但由于效果存疑和治疗费用高昂，Aduhelm的销售额并没有达到预期，且由于严重的副作用，该药物被欧洲药品管理局(EMA)拒绝。
AD药物的探索过程中的失败和不确定，让这个潜在的万亿市场充满了绝望……
Aβ假说能否攻克AD？
尽管AD药物研发的失败率高达99%，但研究人员仍然乐观地认为，新的疾病治疗方法即将到来。
目前在研的AD药物基本都集中在tau蛋白抗体、β-淀粉样蛋白(Aβ)抗体和BACE1抑制剂三个方向上。
其中，资金和研究投入最多的是β-淀粉样蛋白(Aβ)假说，该假说认为AD是由淀粉样β蛋白斑块在大脑中聚集，伤害神经元并导致认知问题引起的。
Aβ蛋白是淀粉样前体蛋白(APP)经过裂解后产生的一种代谢物或碎片，在AD患者大脑中，Aβ蛋白的水平升高会促使它们从单体聚集成为寡聚体、原纤维，最终进一步聚集成为大脑中的淀粉样蛋白质沉积物，即所谓的“斑块”。
虽然Aβ假说仍然争议不断，但科学家正在以此为突破口，打开AD治疗的新世界，为无数患者带来希望。
渤健的Leqembi和礼来的Donanemab都是基于Aβ假说研发的靶向脑淀粉样蛋白β(Aβ)斑块的人源化单克隆抗体。
Leqembi是一种人源化免疫球蛋白γ1(IgG1)单克隆抗体，通过针对并清除持续积累的最具神经毒性的Aβ形式，并清除现有斑块，从而治疗AD。
III期Clarity AD临床研究结果表明，与安慰剂相比，Leqembi治疗组患者CDR-SB（量化痴呆症状的各种严重程度）下降减少了27%。在意向治疗(ITT)人群的分析中评分差异值为-0.451（p=0.00005）。
在安全性方面，Leqembi显著降低了脑肿胀的发生率——在研究期间，接受Leqembi治疗的患者中仅有13%出现脑肿胀。由于其良好的安全性数据，上市后未被添加“黑框警告”。
▲图片来源：渤健官网
Donanemab是一种从小鼠mE8-IgG2a开发的人源化IgG1单克隆抗体，通过靶向沉积斑块以清除大脑中现有的淀粉样蛋白负荷，实现治疗AD。
III期TRAILBLAZER-ALZ 2临床研究结果表明，与安慰剂相比，接受Donanemab治疗的受试者进展到疾病下一阶段的风险降低了39%；52%的受试者在1年内达到了淀粉样蛋白斑块清除的要求，72% 的受试者在18个月内完成。
但在安全性方面，Donanemab治疗组中，淀粉样蛋白相关成像异常(ARIA)的发生率为1.6%，其中包括两名因ARIA死亡的参与者和一名在严重ARIA事件后死亡的参与者，安全性问题不容忽视。
除此之外，AD治疗领域，目前有143种潜在药物正在进行共172项临床试验。其中，进入临床开发的靶向Aβ假说疗法还有Annovis Bio的buntanetap、勃林格殷格翰的iclepertin、阿斯利康/ Cerveau Technologies等。
Leqembi的完全获批是AD治疗的开端，接下来各大药企将开始比拼疗效和安全性，任何在疗效和安全性有所突破的新药，都有望成为重磅炸弹级产品。
国内研究现状
阿尔茨海默症药物广阔的市场前景也吸引了国内药企加入研发竞争。
早在2019年，国家药品监督管理局就有条件批准了绿谷制药的甘露特钠胶囊（GV-971，商品名：九期一）上市注册申请，用于治疗轻度至中度AD，改善患者的认知功能。这是我国第一款治疗AD的原创新药。
与上述靶向Aβ蛋白不同，九期一的作用机制是重塑肠道菌群，抑制肠道细菌氨基酸型神经炎症，从而抑制AD。
然而，该药自上市以来就一直争议不断，主要疑问指向其的Ⅲ期临床试验周期过短、效果评估依据不充分、药物作用机理阐释不明、疗效曲线突变诡异等方面。因此，虽然进入医保后价格大幅下降，但销售额却越来越不理想。
▲图片来源：绿谷制药官网
在研产品方面，据国家药监局药品审评中心(CDE)药物临床试验登记与信息公示平台显示，AD相关的在册登记的临床试验项目有148个，其中超80个登记在册的试验项目已经完成，另外已有4个项目主动终止，6个项目主动暂停，21个项目尚未开始招募。其中包括恒瑞医药、海正药业、先声药业等的AD新药进展较快。
海正药业的AD35片，是在多奈哌齐基础上做的改构，能够抑制金属诱导的Aβ聚体的形成，并解聚已经形成的Aβ聚体。Ⅰ期临床研究结果显示，90mg剂量，受试者未出现剂量限制性毒性或安全性方面的担忧。2018年7月，该药启动Ⅱ期临床研究。
先声药业的SIM0408是从Vivoryon引入的谷氨酰肽环转移酶(QPCT)的口服小分子抑制剂，可催化一种具有神经毒性的Aβ变体分子N3pE-Aβ的生成。目前SIM0408在欧洲和美国分别进入IIb期和IIa/b期。2022年4月，SIM0408在国内开启IIb期研究。
恒瑞的SHR-1707是一款Aβ单抗，与Leqembi和Donanemab类似。2022年12月，该药启动第2项Ⅰ期临床研究，评估其AD适应症的安全性、耐受性及药效学。
总体而言，国内AD药物研发虽然也有不少新靶点、新机制，但最快的产品尚处于临床Ⅱ期，距离上市还有很长的路要走。
结语
近百年来，在AD新药研发领域，无数药企投入巨额资金却都折戟沉沙，不能不让人生出绝望的挫败感。但随着Leqembi的获批，以及数款在研药物不断取得突破，这个潜在的黄金赛道重新燃起了希望的火焰。
【参考资料】
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