关键词：阿尔茨海默病；Tau；治疗
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2023年6月9日，美国食品与药品管理局（FDA）召开的咨询会议中，与会专家以6 : 0的一致性的投票结果，支持日本卫材（Eisai）和美国渤健（Biogen）联合开发的阿尔茨海默病（AD）单抗药物Leqembi（lecanemab）的完全批准。Lecanemab在2023年1月获得美国FDA的紧急使用授权。如果lecanemab获得完全批准，将成为20年来获得FDA完全批准的首款AD（国内亦称为老年性痴呆）新疗法。
随着美国FDA对aducanumab和lecanemab的快速批准、及对后者的完全批准，阿尔茨海默病（AD，国内亦称为老年性痴呆）的治疗进入了新时代；这两种单克隆抗体均针对β淀粉样蛋白（Aβ）。尽管我们看到了这些激动人心的进步，但降低Aβ的临床效益仍然较小，我们迫切需要找到更多的治疗靶点，以更深入地改变阿尔茨海默病的进程。最近，一项突破性的临床试验为Tau目标的治疗策略提供了新的希望。
在一项名为MAPTRx的针对Tau蛋白的反义寡核苷酸，在1b期的随机、安慰剂对照试验中，显著降低了轻度阿尔茨海默病患者的Tau蛋白表达【1】。Tau蛋白是最有希望的目标之一，但以小分子药物或单克隆抗体为手段的针对Tau蛋白的研究尚未取得成功。这使得研究人员开始探索反义寡核苷酸（ASOs）--一种降低蛋白质合成的替代策略。2023年4月24日，Mummery等人在Nat Med期刊上描述了一项开创性的、随机的1b期试验的结果，这是第一个针对Tau的ASO，设计用于在早期有症状的阿尔茨海默病患者中进行测试【1】。Mummery等人的研究中，46名轻度阿尔茨海默病患者随机接受MAPTRx（按递增剂量）或安慰剂脑脊液给药治疗。虽然MAPTRx看起来普遍安全且耐受良好，但在活性治疗组和安慰剂组都有很多由于腰穿引起的不良事件。这项研究最令人兴奋的发现涉及一个关键的探索性终点：脑脊液中Tau的剂量依赖性降低（总Tau和在位置181磷酸化的Tau），在接受较高剂量治疗的队列中，治疗24周后平均降低了50%。这个药效动力学信号使MAPTRx成为第一种在阿尔茨海默病中显著抑制Tau表达的药物。目前尚未知这种Tau抑制的幅度是否足以带来临床效益，甚至是否可以改变缠结物的积累。虽然MAPTRx对Tau的影响令人振奋，但更多的探索性终点描绘了一个可能更加细致的画面。随机接受MAPTRx治疗的患者，通过磁共振成像评估，他们的大脑室腔扩大更多，并且脑脊液中神经丝蛋白轻链（NfL）水平升高，这两者都是神经退行性疾病的非特异性生物标记。尽管解读大脑体积和NfL的结果有难度，但这些指标必须作为抑制原生Tau并对轴突和突触功能产生影响的非预期副作用的可能指示符予以审查。原文链接：
【1】 Mummery CJ, et al. Tau-targeting antisense oligonucleotide MAPTRx in mild Alzheimer's disease: a phase 1b, randomized, placebo-controlled trial. Nat Med. 2023 Apr 24. doi: 10.1038/s41591-023-02326-3. Epub ahead of print. PMID: 37095250.
【2】 Ljubenkov PA, Rabinovici GD. Silencing tau to treat early Alzheimer's disease. Nat Med. 2023 May 17. doi: 10.1038/s41591-023-02357-w. Epub ahead of print. PMID: 37198457.
编辑：Daniel，微信号：Healsanc。
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