Alnylam在研RNAi降低AD治病蛋白达65%，诺华10亿美元囊括主攻CNS的RNAi企业，RNAi能否是CNS治疗新解法？

2023年7月17日，礼来公布了靶向Aβ抗体药物donanemab的3 期临床研究完整结果，显示与安慰剂相比，该药物实现了35%的认知衰退缓解，患者进入疾病下一阶段的风险下降了39%。礼来公司表示，该药物有望在2024年上半年获批上市，为阿尔兹海默症（AD）患者的治疗带来福音。

与此同时，两则小核酸在治疗中枢神经系统（CNS）疾病方面的新闻，同样引人关注：

首先是诺华宣布收购RNA疗法公司DTx Pharma（简称“DTx”）。根据协议条款，诺华将支付5亿美元的预付款，并在完成预先指定的里程碑后额外支付最多5亿美元，收购包括DTx-1252在内的神经肌肉和中枢神经系统等适应症的早期项目。

其次，Alnylam Pharmaceuticals（简称“Alnylam”）公布了RNAi疗法ALN-APP用于治疗AD和脑淀粉样血管病（CAA）的临床1期试验单剂量递增部分的积极中期数据，结果显示：ALN-APP能够快速而强大地与靶点结合，单药持续效果超过6个月。

关于DTx-1252及DTx

Part.1

DTx-1252

DTx-1252是一种用于治疗1A型Charcot-Marie-Tooth病（CMT1A）的FALCON小干扰RNA（siRNA）治疗药物。2023年6月，FDA授予DTx-1252孤儿药物认定。通过抑制PMP22，DTx-1252在真实再现该疾病的遗传和临床表现的小鼠模型中逆转了CMT1A。

CMT1A是一种进行性的神经肌肉遗传疾病，呈常染色体显性遗传，会导致终生肌肉功能损失和残疾。目前，还没有批准对患者的治疗方法。CMT1A是由施旺细胞中PMP22基因的过度表达驱动的，它阻止了周围神经的髓鞘化，并导致进行性肌肉萎缩、神经性疼痛、行走困难。据统计，该药物在美国和欧洲影响约150000名患者。

临床前研究显示，DTx-1252治疗可诱导轴突再髓化至正常水平，改善相关的电生理测量，增加肌肉质量、握力、协调性和灵活性。

Part.2

DTx Pharma

DTx Pharma是一家私营生物技术公司，拥有专注于PNS，CNS和神经肌肉疾病的产品线。

公司基于专有的脂肪酸配体偶联寡核苷酸 （FALCON）技术平台，将RNA 的疗法输送到肝脏以外。

FALCON平台利用脂肪酸来增强全身组织和细胞类型的生物分布和细胞摄取。临床前研究显示，基于FALCON的siRNAs已证明对周围神经系统（PNS），骨骼肌，心脏，皮肤和CNS中的靶基因具有有效且持久的抑制作用。

此外，基于FALCON的siRNAs可以通过静脉内，皮下和鞘内给药途径递送，以相对较低的成本制造。

关于ALN-APP及Alnylam

Part.1

ALN-APP

ALN-APP是一种针对淀粉样前体蛋白(APP)的RNAi治疗药物，正在被开发用于治疗阿尔茨海默病(AD)和脑淀粉样血管病(CAA)。ALN-APP旨在减少CNS中APP mRNA的表达，进而减少APP蛋白的合成以及所有下游细胞内和细胞外APP衍生的裂解产物，包括淀粉样蛋白β (Aβ)。该项目由Regeneron和Alnylam制药公司合作开发。

APP是阿尔兹海默症的主要致病源，经过α-, β-,n-等分泌酶的作用经过胞外水解释放成为分泌型APP（sAPPα, sAPPβ, sAPPn）。APP的增加或改变其卵裂的基因突变可导致早发性AD、早发性CAA。减少APP蛋白的产生有望减少聚集成细胞外淀粉样蛋白沉积物的Aβ肽的分泌，并减少因神经元内触发神经原纤维缠结而导致阿尔茨海默病神经元功能障碍的APP酶解产物。

根据在2023年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上公布的1期研究单次递增剂量部分的最新中期数据，结果显示：

• 鞘内注射单剂量ALN-APP的耐受性良好；

• 所有不良事件的严重程度均为轻度或中度；

• 脑脊液(CSF)白细胞计数和总蛋白水平较基线无显著升高；

• 常规实验室评估(血液学、血清化学、肝功能、尿液分析、凝血)以及探索性生物标志物神经丝轻链(NfL)的初步数据，未显示任何显著异常；

• 接受单剂量75mg ALN-APP治疗的患者脑脊液中可溶性APPα (sAPPα)和可溶性APPβ (sAPPβ) 均快速持续减少，最大降幅分别为84%和90%；

• 单次给药后6个月，sAPPα和sAPPβ的平均降幅分别大于55%和65%。

Part.2

Alnylam

Alnylam 成立于2002 年，是一家聚焦RNAi 疗法的生物技术公司，成功研发了世界上首个RNAi 疗法药物Patisiran。截至目前，公司一共有4 款RNAi 药物上市，分别是Patisiran、Givosiran、Lumasiran、Vutrisiran。Alnylam 攻克了核酸药物开发过程中的递送问题，核心技术壁垒GalNAc 偶联递送系统的发明克服了siRNA 的脱靶问题，为Alnylam在RNAi 领域的领先地位奠定了基础。

目前，Alnylam已建立肝外递送配体发现平台，布局小分子/脂类（C16进行CNS递送）、多肽（收购PeptiDream，针对特定受体筛选/优化/合成候选多肽序列）、抗体等配体。其中C16偶联技术平台专门优化对CNS组织的递送。通过在RNAi上偶联不同的脂质分子，调整它们的亲脂性，这一系统在大鼠和非人灵长类模型中，已经能在广泛CNS组织中显著降低mRNA表达。

关于小核酸在神经系统的应用

Part.1

ASO疗法在CNS的布局

首个ASO疗法在脊髓性肌肉萎缩症(SMA)的成功开发，揭开了ASO药物中枢神经系统疾病的临床应用前景。

ASO在CNS的开发方向：一是针对中枢神经系统(CNS)中的靶点，通过开发鞘内注射剂型的ASO药物，如Spinraza在不需要递送系统的情况下就可以进入中枢神经系统；二是开发不在中枢神经系统中的靶点，通过静脉注射或皮下注射递送，如eteplirsen和inotersen。

目前，针对已被证明难以使用常规的疗法进行治疗的CNS疾病，已有大量ASO企业进行了布局，包括针对亨廷顿病中亨廷顿蛋白的突变形式的IONIS-HTTRx，以及针对SOD1蛋白的Tofersen。

全球处于临床II期以上的CNS ASO药物

Part.2

siRNA在CNS的布局

相对而言，对于分子量较大的siRNA，想要开发广泛、有效、安全地治疗中枢神经系统疾病的siRNA仍然具有挑战性。除了已经获批的Patisiran用于全身性多发性神经病hTTR（靶向肝脏），目前大多数渴望实现CNS递送的siRNA正处于临床前阶段，包括针对神经退行性疾病的阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病等。

全球在CNS siRNA药物